骨钙素通过改善肠道菌群紊乱调控帕金森病黑质纹状体功能

A close correlation was found between bone homeostasis and central nervous system (CNS). Osteoblast-derived osteocalcin (OCN) was found to has diverse effects on whole body metabolism, not only involved in energy metabolism and male fertility, but also in the regulation of CNS. Parkinson’s disease is the most common neurodegenerative movement disorder, with the typical pathology of accumulation of α-synuclein in dopaminergic neurons, which we called Lewy body. Some studies believed this pathology originated from gut and gut microbiota dysbiosis was found to contribute to the motor deficits and neuroinflammation in PD. Therefore, improving the microbiota homeostasis can become an effective method to prevent PD development. Our previous works demonstrated that administration of OCN brought significant benefits on motor deficits, dopaminegic neurons and microbiota dysbioss of 6-OHDA induced PD rats. Thus, exploration of OCN’s function on gut microbiota can provide a new treatment for PD. With the use of α-synuclein-overexpression PD mice and GPR158 knock-down AAV, we aim to explore the mechanisms of OCN in regulating gut microbiota to improve nigrostriatal funtion of PD. This study may help to expand the scope of skeleton physiology as an endocrine organ and provide a new elaboraton for the pathogenesis of PD.

骨与中枢存在密切的相互调节。成骨细胞来源的骨钙素(OCN)不仅可调控血糖稳态、全身能量代谢与男性生殖功能，还可调控认知功能与大脑发育。帕金森病(PD)是最常见的神经退行性运动障碍疾病，典型病理特征是多巴胺能神经元内α-synuclein沉积形成路易小体。有研究认为该病变起源于肠道，且肠道菌群紊乱在PD运动障碍和神经炎性反应发生中发挥重要作用。因此改善肠道菌群紊乱可成为防治PD发生发展的一个重要手段。本课题组在前期工作中发现，OCN不仅可促进多巴胺能神经元恢复、改善PD大鼠运动功能，还可影响其肠道菌群分布，因此探索OCN对肠道菌群的调节可为PD防治提供新的思路。本研究将利用α-synuclein过表达PD模型小鼠、GPR158 knock-down AAV等，探究OCN通过改善肠道菌群紊乱调控PD黑质纹状体功能的机制。本研究将扩大骨作为内分泌器官的内涵，为帕金森病发病机制提供新观点。

帕金森病（Parkinson's disease, PD）作为一种常见的神经退行性疾病，目前尚无有效的治疗手段。研究发现肠道菌群可能参与PD的发生发展，提示肠道菌群可能成为防治PD的靶点。骨钙素（osteocalcin, OCN）是由成骨细胞分泌的一种激素，近来被证明具有调控脑功能的作用。因此探究OCN是否具有改善PD的作用，及其作用机制是否与肠道菌群有关成为我们研究的关键。本研究通过右侧纹状体注射6-OHDA的方式构建PD小鼠模型，通过腹腔注射OCN干预PD小鼠发现，OCN能够显著改善PD小鼠的运动障碍及多巴胺神经元损伤。通过清菌实验及粪菌移植实验发现，OCN改善PD小鼠运动障碍及多巴胺神经元损伤的作用依赖于肠道菌群的支持。通过16s rRNA测序发现OCN主要通过调控PD小鼠肠道菌群中Bacterodetes和Firmicutes的相对丰度来改善其运动障碍及多巴胺神经元损伤，且PICRUST分析发现OCN主要影响PD小鼠肠道菌群中与短链脂肪酸（SCFA）合成相关的物种。通过GC/MS分析对小鼠粪便中SCFA的含量进行测定发现，OCN可改善PD小鼠粪便中减少的丙酸含量。进一步对PD小鼠进行丙酸及丙酸受体FFAR3激动剂（AR420626）干预发现，丙酸及AR420626可改善PD小鼠的运动障碍及多巴胺神经元损伤。而将肠神经元损伤后，丙酸改善PD小鼠多巴胺神经元损伤的作用消失。综上，本研究发现OCN可改善PD小鼠的运动障碍及多巴胺神经元损伤，而肠道菌群代谢物丙酸可能是介导该作用的中介分子。丙酸改善PD小鼠运动障碍及多巴胺神经元损伤的作用可能与FFAR3和肠神经元有关。