基于配体－靶标蛋白相互作用的靶向库设计方法发展及其在药物发现中的应用

基于靶标蛋白活性位点关键残基的构象变化，以快速信息熵算法为基础，结合分子动力学和正则模分析技术，发展出可应用于高通量虚拟筛选的基于诱导契合理论的蛋白质柔性对接方法；同时发展小分子化合物的毒性预测方法。将蛋白质柔性对接及小分子毒性预测方法与我们现有的靶向组合库设计方法整合，发展出基于配体-靶标蛋白相互作用、同时考虑小分子化合物的类药性、结构多样性等ADMET性质的靶向组合库设计方法。将该方法应用于HIV-1整合酶和抗肿瘤药物靶标PLK1激酶抑制剂靶向库的设计，通过化学合成和生物测试获得先导化合物，以验证拟发展方法的可靠性、准确性和实用性。