基于配体-靶标网络的抗2型糖尿病药物设计新方法研究

Type 2 diabetes (T2D) is a systemic metabolic disease. Current clinically used anti-T2D drugs are not satisfactory due to the complexity of the pathogenesis. Discovering new anti-T2D drugs is still a hotspot in pharmaceutical industry. Recently, we established ligand - target network analysis approach, with which 98 anti-T2D fragments derived from 21 anti-T2D target and the corresponding 548 active ligands. Consequently, the fragment - target network has been created. With the fragment assembly algorithms, 6167 virtual molecules were generated. 26 compounds were selected from the virtual molecules by means of virtual screening and druggability validation processes, and synthesized. The 26 synthesized compounds were assayed with enzyme and cellular based experiments, and an new anti-type 2 diabetes drug lead, SU22363, ALR2 (aldose reductase) inhibitor was discovered. Based upon this achievement, we propose to make wider and deeper exploration: ( 1 ) expanding the anti-T2D ligand - target relational database; developing new computer algorithms to find more anti-T2D fragments(chemoyls) ; ( 2 ) With the high performance computing technology, developing algorithms to generate molecules from chemoyls for virtually screening anti-T2D agents; ( 3 ) further exploring the MOA of the anti-T2D lead compounds as the proof of concept for the new anti-T2D drug design approach.

2型糖尿病(T2D)是系统性代谢疾病。因发病机制复杂，目前临床使用的抗T2D药物疗效不理想。发现新的抗T2D药物仍然是研究热点。我们新建立了基于配体-靶标网络分析方法，从21个抗T2D靶标和相应的548个活性配体导出98个基本结构片段，建成片段-靶标网络。再用片段重组设计法，获得了6167个虚拟分子。经过虚拟筛选和可药性评价，合成了26个化学实体。经酶水平和细胞水平药效评价，得到抗2型糖尿病的ALR2(醛糖还原酶)抑制剂SU22363。本项目在此研究基础上对已建立的方法进行系统化的深度探索：(1) 扩充抗T2D配体-靶标关系数据库；用计算机算法从大数据集发现更多的抗T2D基本片段(化学基元)；(2) 发展基于超算技术的化学基元重组设计方法，生成和筛选高化学结构多样性的抗T2D小分子库;(3) 对所发现的先导化合物的成药性与作用机制深入研究,为新的抗T2D药物设计方法提供理论基础和实践依据。

系统性的疾病如2型糖尿病(T2D)机制复杂，靶标众多。此类疾病治疗药物的发现是当前研究的难点，需要新方法与新思路。本项目提出“基于配体-靶标网络的药物设计新方法”，其主要目标是以治疗T2D先导化合物的发现为案例，验证该方法的可行性与优缺点。在前期研究基础上，对我们早期提出的方法进行系统化的深度探索。.本项目的重要结果归纳为：(1) 抗复杂疾病的药物如抗2型糖尿病的药物有多种靶标组、和配体组；一种配体可作用于多个靶标，特定靶标也受多种配体调控，产生复杂的配体-靶标关系网络。我们发现，这种复杂网络中的配体小分子可以被解构为抗T2D的优势片段(化学基元)与靶标的关系网络，发表了针对具体靶标的优势化学基元的从头计算算法，成功地应用于抗T2D相关药物靶标LXRβ选择性激动剂的发现过程[1-2]*；(2)我们发展了化学基元重组设计方法，设计、合成并生物学上验证了抗T2D靶向先导化合物，证明了这种新的药物设计方法的可行性[3]; (3) 建立了虚拟和实体筛选及活性评价模型，对这些先导化合物的成药性与作用机制进行了深入研究 [4]; 发现了具有新骨架的靶向苗头化合物[5]。.在发展“基于配体-靶标网络的药物设计新方法”过程中，我们还建立了世界上第一个配体-蛋白质共价结合数据库(Bioinformatics, 2017,33 (8) :1258-1260); 和中药优势化学基元分析软件(TCMAnalyzer, Journal of Chemical Information and Modeling, 2018,58(3):550-555)。在新方法的指导下，从中药天然产物中发现了抗EBV病毒、DPP-IV 靶向抑制剂、PI3K 靶向抑制剂，和LXR靶向激动剂。申请6项发明专利（包括1项已授权专利）全部转让、4项软件著作权也已全部转让，其中有一项3D分子比较软件与英国Cresset集团联合开发国际市场。因此，本项目证明了我们原创的“基于配体-靶标网络的药物设计新方法”不仅具有可行性和先进性，还具有应用价值，在其它药物设计领域也有广阔的应用前景。以该方法为基础，我们还将配体-靶标网络、化学基元发现、点击化学技术结合起来，提出将药物分子作为分子机器进行拆分、组装的新思路和新方法，相关的三篇论文正在撰写中。.*标号参见“研究成果目录-期刊论文”