药物设计新方法发展及应用

Although computational drug design approaches and pharmacoinformatics have become promising tools in drug discovery, there are still some bottlenecks which hinder its development. This proposal aims at the challenging difficuties and pivotal issues in drug design, and puts emphasis on solving the following key scientific problems by using bioinformatics and cheminformatics approaches: to develop novel methods for evaluating the druggability of potential targets; to develop multi-scale molecular docking methods considering protein flexibility; to develop fast and accurate computational methods for calculating the ligand-target binding free energy and binding kinetics parameters (the association and dissociation rate constants), and finally to establishe a BKEA (binding kinetics emphasized approach)-based drug design strategy. This proposal will also establish an integrated chemogenomics platform for target identification and drug discovery by combining these methods with the methods previously developed in-house as well as related experimental technologies. The implementation of this proposal hopes to provide a new paradigm for drug discovery and design.

尽管药物分子设计和药物信息技术已经成为创新药物研究的核心技术之一，并在实际药物研发过程中取得了一些成功，但仍存在一些瓶颈问题限制其发展。本项目将瞄准目前药物研究领域中难点和瓶颈问题，充分应用生物信息学和化学信息学方法和技术，重点解决如下三个关键科学问题：发展靶标成药性评价的生物和化学信息学方法和技术；发展新的算法，模拟配体结合时靶标蛋白的多尺度柔性变化，在此基础上发展新的虚拟筛选方法；发展快速精确的配体-受体结合自由能以及动力学参数(结合速率常数kon和解离速率常数koff)计算方法，并建立基于配体-受体结合动力学参数的药物设计新方法(BKEA)。本课题将上述方法与我们前期发展的方法和技术以及相关实验技术平台进行整合，并将这些方法、技术和平台应用于具体的靶标发现和药物设计，建立靶标发现和药物设计一体化技术平台。

本项目研究团队上海药物所、华东理工大学通力协作，自项目执行期间2013-2017 年共五年，瞄准药物研究领域中难点和瓶颈问题，开展药物设计及靶标成药性评价新方法研究，建立一体化的药物设计平台；并针对重大疾病相关药物靶标开展抑制剂发现及后续药物研究，取得了一系列成果。基于本项目资助，首次发展了可以计算药物与靶标结合动力学性质的方法和程序BFEL、计算金属蛋白酶特意性的分子对接软件MpSDock、考虑蛋白质柔性的分子对接算法iFitDock、蛋白质-蛋白质(PPI)相互作用界面预测和药物设计方法Fd-DCA等方法，构建了药物靶标预测网络服务器TarPred等药物设计与靶标预测计算平台。将上述方法应用于肿瘤、炎症及代谢等重大疾病相关靶标EGFR、DHODH、GCGR等的蛋白功能及药物发现研究，5年内共合成新结构化合物300余个，发现具有显著活性化合物30余个；针对胰高血糖素受体的全长构象变化与功能关系、离子通道KCNQ2结构功能研究与药物设计、磷脂调控膜蛋白作用机制开展研究，并首次解析胰高血糖素受体（Glucagon receptor, GCGR）全长蛋白的三维结构，揭示了受体活化的调控新机制。发表SCI研究论文88篇，获专利授权18项，新申请专利35项，其中国际PCT专利10项；培养研究生23名，其中博士生14名，硕士生9名；研究团队1人次获得国家自然科学基金优秀青年资助、1人次获得科技部“中青年科技创新领军人才”、1人次获得中组部“万人计划”青年拔尖人才、1人次获得第十三届中国青年科技奖。本课题总体进展顺利，完成了预期计划。截止到课题目前为止，已累计到账经费280万，支出经费272.79万，所有课题经费均按相关规定，按预算执行。