基于NaCas-CaCO3微球构建的磁靶向智能载药体系及其用于种植体周围炎的应用基础研究

Based on the fact of short duration, low concentration, and inaccurate administration during topical medication in oral cavity, we prepare the magnetic CaCO3/Fe3O4 hybrid nanoparticles with osteoinductive NaCas-CaCO3 microspheres and cyclodextrin. After incorporating the minocycline with these magnetic carriers with layer-by-layer self-assembly, the particles are functionalized with multi-coating Collagen Type I and Chondroitin Sulfate. This novel microcapsuled drug is characterized with magnetism, sustained and controlled release, enzyme-response, and osteoinduction. The drugs retardation at the transmucosal area is created by the magnetic abutment, and is regulated by the feedback of inflammation-related factors, Cathepsin-K and MMP-8. To analyze the biocompatibility, antibacterial effect, magnet-targeted ability, and expression of osteogenesis-related genes (CBFA1, COLI, and ALP) in vitro, we culture human mesenchymal stem cells with these microcapsuled drugs; to test the metabolism, antibacterial efficacy and bone regeneration ability in vivo, we establish a ligature-induced peri-implantitis model using magnetic abutments in beagle dogs. The current project will develop a smart magnetic controlled released drug delivery system that can be bidirectionally regulated by magnetic field and enzyme, which is promising in acting as a novel drug-loaded module in peri-implantitis and other diseases.

针对现有口腔局部用药存在患区停留时间短、浓度低、释药速度及给药时机难以控制等缺陷，本研究在引入具有良好骨诱导活性的NaCas-CaCO3微球的基础上，构建磁性CaCO3/Fe3O4纳米复合颗粒，利用环糊精的拓扑结构形成包结络合物，搭载米诺环素等模型药物，采用层层自组装技术被覆I型胶原/硫酸软骨素多层涂层，设计一种新型的具有磁靶向性、长效控缓释、酶识别响应的骨诱导性药物微胶囊。利用磁性种植基台引导药物在穿龈区浓集滞留，并由炎症相关因子组织蛋白酶-K和MMP-8反馈调控其释放水平；用人间充质干细胞体外研究载药系统的生物相容性、抑菌效应、磁靶向性能和成骨相关基因（CBFA1、 COLI、 ALP）表达水平变化，建立比格犬种植体周围炎模型评价体内药物代谢行为、抑菌效果和骨再生性。本课题构建的磁靶向智能控缓释系统兼具磁场和体内生物酶的双向调控性能，可望为种植体周围炎等多种疾病提供新型的载药模板。

针对现有口腔局部用药存在患区停留时间短、浓度低、释药速度及给药时机难以控制等缺陷，本课题组基于具有良好骨诱导活性的NaCas-CaCO3微球，构建Fe3O4/CaCO3磁性纳米复合颗粒，利用环糊精形成包结络合物，搭载米诺环素，成功构建了一种新型的具有磁靶向性、长效控缓释的骨诱导性Fe3O4/CaCO3混合微球体系（MDHMs）。CaCO3中的环糊精(CDs)增加了微球的孔隙率，孔径约为7.3 nm，表面积约为50.73 m2/g。介孔结构使MDHMs的载药效率达到约80.75-88.74%，而负载米诺环素的MDHMs具有持续释放药物的特性(约95%的药物在5天内释放)。此外，MDHMs还具有稳定的磁性，饱和磁化强度约为4.41 emu/g，并具有显著的磁感应性能。因此，MDHMs可以通过利用磁性种植基台引导药物在穿龈区浓集滞留，维持有效药物浓度。在炎症的启动后，体系可通过组织蛋白酶等相关因子的释放量变化实现对搭载药物的控缓释，更具智能型的针对性与长效性。MDHMs具有三维结构的多孔纳米微球为支架，促进生物矿化，使载药系统具有诱导骨再生功能。因此，本课题组建立了兔种植体周围炎模型，评价体内MDHMs抑菌效果和骨再生性。本课题构建的磁靶向智能控缓释系统兼具磁场和体内生物酶的双向调控性能，可望为种植体周围炎等多种疾病提供新型的载药模板。.除了上述国自然申请书内容外，本课题组还制备了具有磁性靶向性和生物相容性的磁介孔纳米颗粒，在介孔结构中搭载博莱霉素，并与Fe3O4纳米颗粒结合，构建了纳米药物传递体系。本课题组构建了裸鼠肿瘤模型，结果显示此纳米药物传递体系可以刺激肿瘤细胞局部凋亡。载药给药系统使抗癌药物在体外具有靶向性，在体内抑制肿瘤生长，副作用小。该体系有望为头颈部肿瘤的高效治疗提供纳米治疗的进展。.除此之外，围绕Fe3O4颗粒，本课题组实现了可吸附氟离子的基于纳米Fe3O4核心的磁性介孔纳米复合材料（Fe3O4@SiO2@mSiO2-SiCDs@DTPA-Ni2+颗粒）的制备。结果显示基于Fe3O4的超顺磁性的磁性介孔纳米颗粒是一种简单、高效和可回收的新型除氟剂，在高水氟地区自来水、地下水中氟离子的吸附及去除，以及氟斑牙防治方面具有潜在的应用前景。