体外水凝胶肝血管模型构建及其用于载药微球释药行为研究

As a new embolization agent, study of the drug release behavior of drug eluting beads in tumor vascular networks is imperative to improve the therapeutic effect of transcatheter arterial chemoembolization (TACE). However, the current in vitro evaluation model could not accurately and intuitively assess their drug release behavior in the body. Thus, an in vitro evaluation model which could mimic the drug release process in tumor microvascular is greatly needed. In this project, first an in vitro three-dimensional hydrogel liver vascular network model will be constructed and tumor blood vessel microenvironment will be simulated based on the microfluidic technology, 3D printing and modern medical imaging. Then, the drug release behavior of the drug-eluting beads in the different networks will be studied, and the effect of microsphere sizes, porosity and the drug loading amount on the release behavior of drug-eluting beads will also be explored. The goal of the research is to obtain a rapid, accurate and intuitive evaluation model for drug-eluting beads. The implementation of this project could enhance the controllability of drug-eluting beads in tumor vascular networks and promote the clinical application of drug-eluting beads in the treatment of liver cancer.

载药微球作为一种新型栓塞剂，有效控制其在肝脏肿瘤血管内的药物释放行为，可极大提高肝动脉化疗栓塞术(TACE)的治疗疗效。然而，当前的载药微球体外评价模型不能准确、直观地对载药微球在体内的释药行为进行评价，亟需构建一种能够有效模拟载药微球负载药物在体内肿瘤微血管内释放过程的体外模型。本项目基于微流控技术平台，结合3D打印技术及现代医学影像学技术，体外构建三维水凝胶肝脏血管网络，模拟肿瘤血管微环境。在此基础上，研究载药微球在不同结构、尺寸肿瘤血管内的药物释放行为，探究载药微球粒径、孔隙率及载药量等对药物释放行为的影响。该项目拟通过对载药微球在体外模拟的肿瘤微血管内释药行为的研究，提供一种准确、快速、直观的载药微球体外评价模型。该项目的实施有助于提高载药微球负载药物在肿瘤血管内的可控释放性，推动载药微球在肝癌治疗中的临床应用。

作为新型加载化疗药物的栓塞材料，如何准确评价载药微球的性能，是促进载药微球在微创介入治疗应用中的关键问题之一。基于此，本项目利用微流控技术、同轴3D打印技术以及模板法等不同的方法构建了不同结构的体外血管模型。通过控制气体压力、形变薄膜厚度以及微通道尺寸等不同参数，得到具有不同曲率半径的气动微流控芯片，并以此为模板得到一系列半径为35 μm至670 μm的具有圆截面微通道的芯片，随之将内皮细胞培养在通道内表面后得到具有生理结构和功能相关的三维微血管；用激光拉制仪得到具有不同直径的双锥形玻璃毛细管模板，进而得到一种具有模拟狭窄血管结构的明胶芯片，并利用fluent软件对模拟血管内的流体剪切力分布进行模拟；利用同轴3D打印技术分别打印了不同尺寸的海藻酸钠、明胶、PDMS等血管结构的凝胶管道，并对模拟血管的屏障功能、渗透性、机械力学性能等进行了表征；用模板法制备了具有Y型微通道的明胶芯片，并在通道内模拟并观察了肝脏化疗栓塞术中载药微球的注入及药物释放行为。通过上述不同的方法构建了不同结构、尺寸的体外血管模型，并利用构建的血管模型对不同材料的载药微球机械性能、溶胀性等进行研究，对栓塞微球及载药微球的性能进行评价。接着，为了得到性能优异的载药微球，利用微液滴技术制备了海藻酸钠/PVA核壳双层载药微球与PVA微球。通过控制微通道几何参数、流体动力学参数等实现尺寸均一、粒度可控、球形度好、具有特定结构微球的加工制造，并考察了载药微球的载药及释药性能。最后，为了更准确的测定药物浓度，以石墨烯为基底，在表面修饰纳米颗粒及适配体，构建了不同的化学发光生物传感器，并对胰岛素、链霉素、四环素等多种药物浓度进行了测定。该项目通过血管模型的构建，为载药微球的性能表征提供了更为准确的性能及质量评价模型，有助于促进载药微球作为新型给药系统在肝癌等疾病治疗中的应用。