PTTG1基因在大肠癌中的表达及其临床意义

PTTG1 (pituitary tumor transforming gene) is overexpressed in cancer cells originating from tissues such as breast and esophagus. The expression levels of PTTG1 correlate with poor patient survival. The applicant has demonstrated that PTTG1 reduces sensitivity of colorectal cancer cell to anti-cancer drugs. This proposed research will determine what extent the PTTG1 pathway contributes to differentiation, metastasis and recurrence of colorectal cancer. Both cellular and animal models will be used to investigate the potential impact of PTTG1 RNA interference (RNAi) on colorectal cancer treatment. Specifically, the applicant will determine the molecular mechanisms of transcriptional regulation of PTTG1, as well as how PTTG1 regulates histone acetylation ofp21 promoter. FoxM1 and miR-494 will be knocked down to see how PTTG1 is transcriptionally regulated. The applicant will also apply Next Generation Sequencing technology to investigate PTTG1 targeted genes and corresponding pathways for colorectal cancer development and personalized treatment.

PTTG1基因在乳腺癌、食管癌等一些肿瘤中表达显著上升，其表达强度与病人存活率呈显著负相关。我们首次证实了PTTG1降低大肠癌细胞对化疗药物的敏感性。本课题将在大肠癌肿瘤标本中研究PTTG1信号通路与肿瘤分化程度、转移及复发等恶性生物学特征的关系；在大肠癌组织中研究PTTG1基因的转录表达及其PTTG1下游基因p21启动子的组蛋白乙酰基化状态，探讨PTTG1在大肠癌中如何调节表观遗传修饰分子机制。在大肠癌裸鼠原位肿瘤模型上探索PTTG1干预对癌细胞杀伤和大肠癌治疗的潜在价值；采用RNAi技术研究转录因子FoxM1和miR-494对PTTG1的转录调控作用及对大肠癌恶性生物学特征以及治疗的影响；采用高通量测序技术进一步筛选PTTG1调控的下游关键靶基因并进行相关验证，阐明PTTG1对靶基因的作用机制及相关转移通路的信号调控机制。本研究对揭示大肠癌新的分子发病机制、确定个性化治疗等有重要意义。

本项目系统研究了PTTG1(Pituitary Tumor Transforming Gene 1)在肿瘤恶性，药物敏感性以及干细胞方面的功能。首先，从大肠癌的基因组学数据发现FoxM1的表达与PTTG1正相关并且在多种肿瘤中进行了验证。研究表明FoxM1通过结合与PTTG1启动子调控PTTG1表达。FoxM1在肿瘤细胞（HCT116）中诱导PTTG1表达的同时促进细胞的迁移和侵袭。将PTTG1沉默或者敲除，则降低肿瘤细胞的迁移和侵袭。此现象在FoxM1高表达的大肠癌细胞的肝转移模型中进行了确认，这些结果已经发布于BMC Medical Genomics。 在另外的研究中我们对PTTG1对大肠癌的药物敏感性进行了进一步探索。用耐药细胞株模型产生各个药物敏感性的基因表达特征（gene signature），成功的预测了病人对不同治疗方案的敏感性。这些结果发表于The Pharmacogenomics Journal。 本项目还研究了PTTG1和POU1F1的关系，结果发现POU1F1和PTTG1共同调节垂体中somatotroph和lactotroph的干细胞分化。 上游信号通路分析发现了326个垂体分化相关的基因或者分子。这些分子可以分为12大类，包括荷尔蒙相关信号通路，PKA-cAMP 信号通路, p53/DNA损伤修复/细胞周期信号通路, 免疫调节因子, 生长因子下游信号通路, retinoic/RAR 信号通路, ROS 信号通路, 组蛋白修饰信号通路, CCAAT/enhancer 结合蛋白, 神经元发育和退化相关信号通路（neuron development/degeneration pathways）, 钙离子信号通路,和糖代谢信号通路。此研究发表于Functional Integrative Genomics..从上所述，本课题系统研究了PTTG1在各种肿瘤中的作用，阐明了底层的分子机制，对癌症的用药指导以及干细胞研究有潜在的重要价值。