基于药物代谢性质的神经炎症抑制剂的结构优化与抗阿尔茨海默症药效学研究

Currently there is no disease-modifying drug for the treatment of Alzheimer’s disease (AD). Regardless of the causes of AD, neuronal death in Alzheimer brains plays a key role in AD progression and it is directly linked to chronic sustained neuroinflammation. Though accumulating evidence has revealed that neuroinflammatory inhibitors attenuated detrimental effect of activated microglia and counteracted cognitive decline in AD model animals. Poor pharmacokinetic properties became a key barrier that prevented many of them from further drug development. Previously, we identified a novel neuroinflammatory inhibitor (AD69) capable of reducing IL-1β released by activated microglia in vitro. In this study, we will focus on the key issues of absorption and metabolism of the lead compound, and go on conducting a structural optimization to improve its poor oral bioavailability (17.4% in rat) and short half-life (0.72 h). Hopefully, a refined neuroinflammatory inhibitor with enhanced druglikeness will provide elevated therapeutic potential in AD animals by restoring memory impairments and cognition decline, and may serve as scientific evidence for anti-AD drug discovery.

阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）至今缺乏有效的治疗药物。病人脑部持续的神经炎症是导致神经元凋亡和疾病恶化的重要因素之一。越来越多的研究报道了各种神经炎症抑制剂能够通过延缓脑部的恶性炎症反应，在AD疾病模型中改善动物的记忆和认知能力。然而，不理想药代动力学性质是限制这些在体外有效的神经炎症抑制剂进入后续药物研发的关键阻碍。我们发现并报道了神经炎症抑制剂AD69能够抑制激活的小胶质细胞过度释放促炎症细胞因子IL-1β，本课题拟在此先导物的基础上探索该化合物的吸收和代谢方面的弊端，进一步开展结构优化，解决其口服生物利用度低（大鼠17.4%）和血浆半衰期短（0.72 h）的关键问题，以期综合提高该类神经炎症抑制剂的成药性，改善其在AD模型动物体内对记忆和认知功能的提升作用，为抗AD的药物研发提供基础。

阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）至今缺乏有效的治疗药物。病人脑部持续的神经炎症是导致神经元凋亡和疾病恶化的重要因素之一。越来越多的研究报道了各种神经炎症抑制剂能够通过延缓脑部的恶性炎症反应，在AD疾病模型中改善动物的记忆和认知能力。然而，不理想药代动力学性质是限制这些在体外有效的神经炎症抑制剂进入后续药物研发的关键阻碍。我们发现并报道了神经炎症抑制剂AD69能够抑制激活的小胶质细胞过度释放促炎症细胞因子IL-1β，本课题拟在此先导物的基础上探索该化合物的吸收和代谢方面的弊端，进一步开展结构优化，解决其口服生物利用度低（大鼠17.4%）和血浆半衰期短（0.72 h）的关键问题，以期综合提高该类神经炎症抑制剂的成药性，改善其在AD模型动物体内对记忆和认知功能的提升作用，为抗AD的药物研发提供基础。.在本项目中，我们通过肝微粒孵育实验，用HPLC-MS分析可能的代谢产物，通过特征离子碎片分析，结合Caco-2细胞模型模拟药物肠道吸收实验，基本确定AD69口服利用度偏低的原因是代谢不稳定。通过对AD69进行骨架跃迁，从合成的30多个化合物中获得了多个具有良好药理活性的化合物，其中综合性质最好的化合物AD10（化合物4-24），对IL-1释放的抑制活性提高了近200倍。更重要的是该化合物药代性质具有明显改善，口服半衰期从AD69的0.72 h提高到了4.7 h，并且口服利用度从原来的17.5%提高到了75.5%。相关研究在ACS Chemical Neuroscience上发表研究论文一篇。此外，在该项目的基础上我们首次从天然产物中发现了从植物姜黄的挥发油成分中发现了芳姜黄酮对于神经炎症在体外和体内模型中表现出了良好的先导物活性。我们以此为基础开辟了芳姜黄酮的天然产物结构修饰，合成了一系列结构新颖的类似物，在项目所开展的研究平台上，体外和体内的抗神经炎症实验表明结构优化的产物较先导物均有大幅提升，该药物化学工作已经完成。.该项目的完成进一步拓展了神经炎症抑制剂，结构新颖药代突出的神经炎症抑制剂的发现将神经炎症抑制剂通往治疗阿尔茨海默症的实际应用的道路上更进一步。