基于阿尔茨海默症的球形核酸理性构筑与功能评价研究

Alzheimer’s Disease (AD) is a complex neurocognitive disorder that effects 47 million population globally. The current treatment and drugs in the pipeline are mostly disease-modifying therapies. Adopting an integrative treatment approach by targeting additional pathophysiological pathways in Alzheimer’s disease could be the key for better outcomes. In this project, we will construct a new type of spherical nucleic acids (SNAs) conjugates with a shell comprised of an antisense oligodeoxynucleotides that targets the amyloid precursor protein (APP) gene and an amphiphilic polymer core. Moreover, a tetracycline antibiotic, minocycline will be embedded inside of the polymer core to form a SNAs complex. The SNAs conjugates will be screened and optimized according to the study on the interaction between the SNAs conjugates and the APP mRNA. The potential use of the SNAs conjugates and the minocycline embedded complex as the AD pharmacotherapy will be explored both in vitro and in vivo. The combination of the strategies of gene modulation and anti-inflammation presents a potential solution and could be used as a theoretical and experimental guidance for AD pharmacotherapy research.

阿尔茨海默症（AD）是一个涉及多因素的神经系统复杂病症，目前全球患者已达4700万。已批准或在临床试验阶段的药物多为疾病缓解类药物，无法实现根治。因此，设计和构筑针对AD多种致病因素的复合治疗体系、提供协同治疗方案是AD药物开发的关键问题。本项目利用球形核酸(SNAs)高细胞吸收率、可跨越血脑屏障和给药方式不受限等优势，创新性的提出构建以靶向AD致病因素之一，β淀粉样前体蛋白APP基因的反义寡核苷酸为外层、两亲聚合物为内核并包埋抗炎药物的SNAs复合体系新思路；通过揭示生物分子间的体外相互作用机制指导体系筛选和优化。进而在细胞水平系统评价、并以体内实验初探SNAs及其共载抗炎药物复合体系在AD靶向治疗中的潜在应用价值。本项目提出了集基因调控和改善炎性微环境为一体的协同治疗新思路，为新型AD药物开发的基础和应用研究提供理论指导和实验借鉴。

阿尔茨海默症（AD）是一个涉及多因素的神经系统复杂病症，目前全球患者已达4700万。已批准或在临床试验阶段的药物多为疾病缓解类药物，无法实现根治。因此，设计和构筑针对AD多条致病因素的复合治疗体系、提供协同治疗方案是AD药物开发的关键问题。在国家自然科学基金青年项目（21908005）的支持下，项目负责人及团队成员主要围绕AD致病因素分析和相关药物制剂的诊疗可行性开展相关研究。课题研究内容包括了对近年来与AD等中枢神经系统疾病相关的铁、铜和锌等过渡金属离子的有效检测和清除的综述；近期微纳制剂在对抗AD发生和发展过程中的重要诱因的病毒和细菌等病原微生物方面的医学应用；低维碳材料在对抗AD诱因之一的活性氧物种（ROS）的医用情况；以及构建了多种生物基抗氧化微纳制剂，并将其应用到AD治疗领域。本项目的研究为探索新型AD诊疗制剂提出适用性建议，和可行性方案。