IL-23P19/Th17介导小鼠脑缺血损伤机制及BMSC移植相关免疫调控研究

IL-23P19/Th17轴与BMSC移植均为当今医学领域研究热点，二者在脑缺血损伤中的免疫调控作用尚不清楚。研究证实Th17细胞主导数种自身免疫病的发生发展，并通过IL-17A杀伤神经元；BMSC可重调T细胞亚型比率。课题组新近发现大面积脑梗死病人外周血Th17比率上调及小鼠梗死灶周Th17浸润；IL-23P19上调胶质细胞AQP4表达。据此本课题首次提出IL-23P19/Th17介导脑缺血损伤的多靶点调控及BMSC免疫治疗假说。项目拟应用小鼠脑缺血离体在体模型，采取IL-23P19基因沉默和BMSC静脉移植手段，通过流式细胞、行为学判定、IFT/FISH/PCR/Westernblot等病理及分子生物技术，检测治疗后神经功能、梗死面积、水肿程度、Th17/Treg/Th1/Th2比率、脑缺血损伤相关蛋白时空变化及内在分子机制。本课题将有助于拓展对脑缺血免疫调控的认识，推动临床实践发展。

脑血管病以其高发病率、高死亡率和残疾率成为严重危害人类健康的三大疾病之一。其中脑梗死发病率约为110/10万，约占全部脑卒中中的60%-80%。脑梗死的病理损伤过程极为复杂，研究表明，在缺血缺氧损伤及水肿形成过程中免疫炎性机制不容忽视，炎性细胞和炎性因子在这个损伤过程中起着重要作用。白介素（Interleukin, IL）-23是IL-6家族中的一员，是一类能够产生IL-17细胞的后期关键分化因子，IL-23对于IL-17的分泌表达起上调作用。IL-17主要由辅助性T细胞17（Type 17 helper T cell,Th17 cell）分泌产生。经由静脉输入骨髓基质干细胞（Bone Marrow Stromal Cells, BMSCs）治疗脑梗死已有大量的动物模型研究。BMSCs可以通过血脑屏障，进入脑组织，减少神经功能缺失。本研究以各种脑缺血在体离体模型为基础,围绕着IL-23/Th17轴及骨髓基质干细胞的免疫调节作用这一系列新的免疫学研究热点，运用基因干扰、细胞培养、神经功能测定、分子生物学及病理学等多种实验技术，得出研究结果证明：IL-23/Th-17轴在脑梗死发病过程中发挥炎性损伤作用，其作用机制可能在于抑制神经元凋亡，减轻血脑屏障的破坏及脑组织水肿的形成。BMSCs治疗不仅能减少梗死面积，促进功能恢复，并能通过调节炎性IL-23/Th-17轴表达发挥治疗作用。该研究为临床脑梗死免疫治疗积累了基础研究证据，同时为今后脑保护制剂的研究打下基础。