纳米尺度金属-有机骨架材料的神经发育毒性与分子作用机制

Metal-organic frameworks (MOFs) are a new class of porous materials. Due to their large specific surface area and high porosity, MOFs have shown a broad application prospects. The synthetic MOFs materials are mostly at nanoscale, and so that they may possess toxicities similar to those of other nanomaterials. After entering the body of organisms, MOFs, made of metal ions coordinated to organic ligands, can also release highly toxic metal ions and accordingly, it is urgent to evaluate the biological safety of MOFs. In this project, cultured cells and/or animal models will be acutely or chronically exposed to a series of concentrations of nanoscale MOFs, and the oxidative damage, inflammatory reaction and cytotoxicity induced by MOFs exposure will be studied. The genes associated with the above-mentioned toxicities will be screened, and the interactions between MOFs and biological macromolecules with important functions will be analyzed. By measuring the degree of DNA methylation in cellular tissues, the possible epigenetic effects of MOFs exposure will be examined. Effects of MOFs on ionic channels and synaptic development in cultured neurons will be investigated by whole cell patch-clamp recording, and synaptic transmission disorder induced by exposure and key toxicity pathways and underlying mechanism will be explored. Correlations between the specific chemical structures of MOFs and biological effects will be examined and the molecular mechanism of the neural developmental toxicity will be discussed in detail. Overall, toxicity of MOFs will be examined in this project, and the established biological models and endpoints for toxicity evaluation will facilitate assessment of the biological safety and environmental health risk of nanoscale MOFs. This will be a challenging and original study.

金属-有机骨架材料（MOFs）是一类新型多孔材料，具有比表面积大、孔隙度高等特性，展现了广阔的应用前景。合成的MOFs多处于纳米尺度，可能具有类似其它纳米材料的毒性，进入机体的MOFs也可释放出毒性很高的金属离子，其生物安全性亟待评估。本项目针对纳米尺度的MOFs，通过细胞/动物实验，研究MOFs暴露诱发的氧化损伤、炎性反应与神经毒性。筛选毒性相关基因，分析MOFs与生物大分子的交互作用，揭示可能诱发的表观遗传效应。采用膜片钳技术，考察MOFs对神经细胞离子通道和突触发育的影响，探讨暴露引发的信号传导紊乱及关键毒性通路扰动机制。解析MOFs化学结构特征与生物学效应之间的相关性，揭示其神经发育毒性的分子作用机制。本项目率先开展MOFs的毒性评价工作，所建立的毒性测试的生物学模型及评价指标，有助于更好地评估纳米尺度MOFs的生物安全性与环境健康风险，是一项具有挑战性和原始创新性的研究工作。

金属有机骨架材料（MOFs）是由金属离子或金属簇与有机配体通过自组装形成的具有周期性网络结构的晶态多孔材料，因具有可调的孔道尺寸和多样的骨架及化学组成，因此广泛应用于气体储存与分离、催化、药物运输和靶点治疗等众多领域。MOFs在合成、运输和使用过程中的安全性已引起人们的关注，但是这类材料的生物毒性和作用机制尚未明确，在大规模生产和广泛应用前其生物安全性亟待评估。本项目合成并评估了一系列纳米尺度MOFs的细胞毒性，并针对钴基金属有机骨架材料（ZIF-67）进一步研究其神经毒性和分子作用机制。通过细胞模型和动物模型揭示了ZIF-67的神经毒性效应，利用转录组学技术结合生物信息学分析，针对目标靶点和信号通路进行了深入的探究。通过对实验室合成的众多MOFs材料进行基础毒性评估，筛选了毒性作用最强的钴基金属有机骨架材料。基于活体动物的呼吸暴露模型，明确了20 mg/kg剂量暴露的小粒径（60 nm）的ZIF-67在没有引起明显的一般毒性的情况下，会引起大鼠行为学的改变，表明对大鼠记忆能力造成损伤。进一步研究结果在分子水平上显示，小粒径的ZIF67会引起脑内抗氧化酶活力的下降，影响神经肽信号通路，同时会调控学习与记忆相关的多种基因的表达。与小粒径的ZIF-67相比，大粒径的ZIF-67显示出更佳的生物安全性。为进一步探究MOFs对神经细胞毒性通路的调控与分子机制，利用细胞模型（小鼠神经胶质细胞，BV2）评估了ZIF-67的神经毒性效应，证实了ZIF-67可诱导BV2细胞引起氧化损伤并诱导凋亡。通过转录组学技术从分子层面揭示了ZIF-67主要通过激活缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）/BCL-2 19-kDa相互作用蛋白3（BNIP3）信号通路进而引起细胞凋亡，这一结果在动物模型中也得到了验证。本项目率先展开了MOFs的神经毒性评价工作，建立了神经毒性测试的细胞模型和动物模型及评价指标，揭示了ZIF-67诱导的神经细胞凋亡及其分子作用机制，有助于更好地评估纳米尺度MOFs的生物安全性与环境健康风险，是一项具有挑战性和原始创新性的研究工作。