11β-羟基甾体脱氢酶1的上游靶点酶的发现及其药物设计

11β-羟甾脱氢酶1（11β-HSD1）是近年来抗II型糖尿病药物开发的新靶点。在我们前期以姜黄素为先导化合物的11β-HSD1抑制剂筛选研究中，发现姜黄素类似物B06不仅选择性影响11β-HSD1（不影响11β-HSD2），更重要的是，它们对11β-HSD1还原酶和氧化酶也有着显著的选择性，抑制还原酶同时激活氧化酶，这种新颖的双重调节机制预示着通过11β-HSD1的抗II型糖尿病药物设计可能拥有一种新的上游分子靶点酶。本课题中，我们拟首先在微粒体这个简单体系中，通过生物化学方法研究B06对11β-HSD1上游酶H6PDH和G6Pase-α的作用，从而发现和确定B06的直接分子靶点酶；然后，再以化合物B06为新的先导化合物，利用基于靶点蛋白三维结构的计算机辅助药物设计，设计并合成一系列类似物，筛选其活性，研究该类化合物构效关系，为抗II型糖尿病药物设计提供新的机制、靶点和方向。

11β-羟甾脱氢酶1（11β-HSD1）是近年来抗II型糖尿病药物开发的新靶点。本项目基于我们前期发现的11β-HSD1双重调节剂姜黄素类似物B06，目标在于寻找双重调节11β-HSD1的分子机制和靶点，筛选可以双重调节11β-HSD1缓解II型糖尿病的侯选药物，为抗II型糖尿病药物开发提供新的研究方向。. 经过2011年-2013年三年期的项目执行和实施，项目组完成了既定的研究内容并对项目还进行了相当的拓展和延伸：.（1）利用计算机辅助的分子动力学模拟、分子对接和基于光学表面等离子共振（SPR）技术的蛋白-小分子相互作用实验，重新证实了B06对11β-HSD1有直接结合和抑制作用，而对其上游的酶H6PDH无直接作用，基本确定B06及其相应结构类似物的靶点。.（2）以B06和姜黄素为先导化合物进行了11β-HSD1抑制剂的药物设计，并进行了化学合成和结构表征，共设计合成了三个系列化合物，合计98个，其中新化合物63个。.（3）通过原有的同位素扫描法和后来自行改进的HPLC法，对所合成的化合物进行了抑制11β-HSD1的活性筛选和测试，分析了构效关系，发现了部分活性更好地化合物，如C66、LG13、Y20和Y21。.（4）对新发现的活性化合物如LG13、Y20和Y21通过抑制11β-HSD1而缓解II型糖尿病和肥胖、逆转胰岛素抵抗的药理药效进行了深入研究，一方面发现它们均是具有较好开发前景的候选化合物，另一方面进一步证实了11β-HSD1抑制剂对II型糖尿病的保护作用。. 而且，在项目原有计划的基础上，我们增加了对筛选出来的活性化合物如C66进行糖尿病并发症的研究，并发现B06和C66都可以缓解糖尿病导致的小鼠心肾损伤且具有明显的抗炎作用（结果已发表），从而加深了11β-HSD1调整炎症反应通路的理解, 也为将11β-HSD1抑制剂拓展到糖尿病并发症的治疗奠定了基础。. 截止目前，项目已合计发表SCI论文6篇，合计影响因子21.8，其中影响因子大于5.0的论文2篇；另外尚有待发表论文3篇。另外，项目共申请国际PCT专利1项，申请国内发明专利3项，获得国内发明专利授权2项。