在转录后水平上抑制炎症因子基因表达的药物筛选方法和构效关系研究

在基因转录后水平上影响mRNA的稳定性是近年来分子生物学和分子药理学中基因表达调控的研究热点，但目前尚没有以影响mRNA稳定性为分子机制的药物设计和先导物构效关系研究。在我们前期以姜黄素为先导化合物的抗炎药物筛选研究中，发现新化合物A12可以在转录后水平上加速炎症因子mRNA的降解，从而显示出较强的抗炎活性，这为寻找在转录后水平上抑制基因表达的抗炎药物设计提供了一个优秀的先导化合物。研究表明在3'-非翻译端的ARE元件是引发mRNA降解的关键基因序列。本项目中，我们首先将设计构建含有TNF-a和IL-6 mRNA ARE基因序列的载体质粒，并转染到成纤维293细胞，通过荧光素酶检测法建立影响炎症因子mRNA稳定性的药物筛选方法；然后，以A12为先导化合物，设计合成一系列类似物，研究A12的构效关系、优化其转录后水平上调控基因表达的药效团，为抗炎和免疫调节药物设计提供新的方向。