组胺H4受体拮抗变态反应性鼻炎及其相关免疫机制的研究

Histamine is the key mediators in allergic inflammation. But the efficacy of common antihistamines(H1 receptor antihistamines) is very limited compared with the effection of histamine in the allergic inflammation. In the recent years, the novel histamine H4 receptor(HH4R) was discovered particitating the immunoregulation of various immunal cells.Thant implys it may be an important pathway that histamine regulates the allergic reactions via histamine H4 receptor. In our previously study, we found that the expression of HH4R on PBMCs was elevated significantly compared to the volunteers, and the elevated expression of HH4R in AR patients' PBMCs was closely correlated with Th1/Th2 balance. In our futher study, we found the histamine HH4R also regulatered the allergic reation of monocytes. Therefore ,in this study we intend to explore the immunoregulation machanism of HH4R in the AR through combining the histamine H1 receptor. We also want to observe the precaution and therapy action of HH4R antihisatimes and miroRNA in the AR.The major aims of our study are exploring the immunoregulation of HH4R in the AR and find the therical evidences to treat AR through bloking the HH4R.

组胺是变应性鼻炎（AR）等I型变态反应的核心介质，然而常用抗组胺药物（H1R拮抗剂）拮抗过敏性炎症的效果却十分有限；有研究显示：新型组胺H4受体（HH4R）与免疫反应的多种效应细胞的调节相关，提示HH4R可能也是介导组胺促进过敏反应的重要途径。我们已证实：HH4R在AR患者免疫细胞上呈高表达，参与了Th1/Th2平衡的调节。因此，我们推测组胺H1R并非介导组胺促进AR的唯一途径，提出HH4R对免疫细胞的调控在AR的发生发展中发挥重要作用。在此设想下，我们进一步研究发现HH4R功能性表达于单核细胞上，并对AR有调节作用。基于此，本研究拟联合组胺H1R，通过体外细胞学研究、AR动物模型等途径，探讨HH4R介导的免疫调控机制，并观察HH4R拮抗剂/RNA干扰对AR的防治作用。本项目旨在探索HH4R在AR中的免疫调控机理，为拓展阻断HH4R活化的新方法、及HH4R作为治疗AR的新靶点提供科学依据。

组胺是变应性鼻炎（AR）、哮喘等变态反应性疾病的最主要介质。然而目前临床抗组胺治疗（拮抗组胺H1受体）的疗效存在明显局限性。新型组胺H4受体（H4R）与免疫反应的多种效应细胞的调节相关。结合前期H4R在AR患者免疫细胞上呈高表达的发现，我们提出H4R在变应性炎症中可能也有重要的调控作用。. 课题成功建立了细胞实验模型及动物模型：组胺对U937细胞的刺激模型、尘螨变应原对人PBMCs及单核细胞的刺激模型、过敏性气道炎症（AAI）的小鼠模型。在以上模型基础上课题主要进行了组胺H4R对单核细胞、PBMCs功能的作用机制研究，并在AAI小鼠上进行了初步的H4R的防治探索。. 课题研究发现，H4R在U937细胞上有表达，组胺呈剂量依赖性及时间依赖性地抑制U937细胞分泌IFN-γ及增强分泌IL-6。H4R特异性激动剂4-甲基组胺能引起类似组胺的U937细胞分泌功能的改变，而其阻断剂JNJ7777120则呈剂量依赖性地阻断上述的组胺效应。H4R联合H1R阻断剂对组胺效应的阻断呈叠加/交互增强。提示H4R途径是介导组胺对U937细胞的Th1/Th2细胞因子调节的重要途径。课题进一步对AR患者的免疫细胞进行了体外研究，提示：尘螨变应原刺激能引起对尘螨过敏的AR患者外周血单核细胞及PBMCs培养上清液中Th2型细胞因子IL-6、IL-4（PBMCs中）升高，Th1型细胞因子IFN-γ下降。H4R的阻断实验证实H4R是介导参与了此免疫调节途径，而联合H1R阻断剂，阻断效应呈叠加增强。H4R的激动剂4-甲基不能增强尘螨变应原对AR患者免疫细胞的影响。最后课题应用AAI小鼠模型对H4R的作用进行了体内研究。结果提示组胺H4R途径是介导AAI的重要通路，使用H4R阻断剂能明显减弱模型小鼠的气道变应性炎症，并能促使外周血Th1/Th2细胞因子的平衡向Th2方向偏移。. 本课题的科学意义在于，研究从细胞株层面、AR疾病患者离体细胞层面、以及AAI动物模型的体内实验层面证实了组胺H4R途径是介导组胺引起的过敏性炎症的重要因素。阻断H4R途径有望成为拮抗过敏性炎症，治疗过敏性疾病的新靶点。联合使用H1R及H4R阻断剂的新型抗组胺药有望极大地提高临床AR等变应性疾病的疗效。