脑皮层干细胞分化兴奋性神经元的基因调控机制的研究

The diverse subtypes of cortical excitatory projection neurons consist of the major component of cortical neurons, and neuronal circuits formed by them are fundamentals for cognitive function of the brain. Cell fate of various cortical excitatory neurons is determined in neuronal progenitors of the ventricular zone and subventricular zone (VZ/SVZ) of the telencephalon. Molecular mechanisms of generating such diverse types of projection neurons from progenitor cells in the VZ/SVZ are not known. It is believed that the generation of different types of cortical projection neurons is temporally regulated. Here we have compared transcriptome data from progenitor cells in mouse the VZ/SVZ at two different neurogenesis stages that are correspondent to time points of deep-layer neurogenesis (E12) and upper-layer neurogenesis (E14) respectively, and found amount of genes that show temporal differential expression. In this study, we focus on a few top scored temporal differential expressed genes which have high expression levels during early neurogenesis stage. We will investigate roles of these genes in cell fate determination of deep-layer neurons during early neurogenesis. This study will pave a way to uncover intrinsic genetic programs of cell fate determination in neuronal progenitor cells.

兴奋性神经元是哺乳动物大脑皮层的主要组成部分，也是大脑皮层中亚型最多的神经元。其环路的形成和功能在大脑认知的功能中起决定作用。兴奋性神经元发生于端脑脑室区/亚脑室区的神经干细胞。脑室区/亚脑室区神经干细胞决定分化神经元不同亚型的基因网络调控机制目前尚不清楚。 在神经元发生期，不同类型的兴奋性神经元的生成与时间紧密关联。本项目通过对脑室区神经干细胞在神经元生成的不同时期进行了基因组水平上的比较，既比较了早期底层神经元生成期（E12）和晚期表层神经元生成期（E14）的基因组表达资料，发现了大量具有显著性差异的时间特异性表达基因，并集中对其中最具显著性的，在早期高表达的几个基因家族在神经干细胞对底层神经元命运决定的机制进行了详尽的分析，开启一条揭示决定皮层兴奋性神经元命运发生的内源性基因调控机制的研究通路。

大脑皮层由多种的兴奋性神经细胞组成，它们在功能和结构的差异已经表现在神经干细胞得阶段。理解人类大脑环路得形成，认知行为及其疾病需要研究神经细胞增殖，迁移及分化得基因调控机制。我们发现脑皮层不同兴奋性神经细胞对活动依赖性基因调控得反应有差异。 通过研究转基因小鼠及各种生物化学得方法，我们发现这种区别是由不同神经细胞表观遗传学相的异染色质分子标记H3K9m3 和H4K20m3表达差异有关。.我们发现TCF4转录因子高表达在神经干细胞， TCF4基因是重要的精神神经疾病致病基因。我们的研究发现TCF4不足小鼠表现为神经细胞增殖，迁移和分化的异常。 我们的研究还发现TCF4上游受TCF3的调控，这种调控是结合在Tcf4基因序列的第二内含子里“E-box”序列介导另外， 我们在转基因小鼠上研究转录组基因表达发现TCF4的转录功能是大脑控制运动，认知和学习功能的分子基石。