中药“用-量关系”的探索性研究-以大黄为例

Dosage of traditional Chinese medicines (TCMs) affects much of clinical efficacy and safety, so goes the proverb "Dosage is the mystery of TCM". But how can we make this mystery scientific and valid? In this project we put forward the thought of “Usage-Dosage Relationship” for the first time to investigate and then give the scientific evidences of dosage of TCMs with multi-efficacy. Rhubarb is selected as study object due to its representative multi-efficacy in clinical treatments of constipation, obesity coupled with hyperlipidemia, chronic hepatitis and chronic renal failure. Classical pharmacology and pathotoxicology methods are jointly applied to elucidate the dosage-efficacy/toxicity relationships in treating various diseases and to reveal the objective authenticity of “Usage-Dosage Relationship” as well as the therapeutic window of rhubarb. The results would provide reference basis for clinical rational use of rhubarb. The scientific mechanism of “Usage-Dosage Relationship” of rhubarb would also be investigated by pharmacokinetics-pharmacodynamics (PK-PD) and the network pharmacology. Through this project, it would provide the new strategy and exploratory methodology to reconstruct and improve the scientific theory of Dosimetry and Therapeutics of TCMs.

中药的剂量攸关临床疗效和安全性。自古道中医“不传之秘在于量”，如何使中药剂量从不传之秘到科学有据？针对这一问题，本项目首次提出中药“用-量关系”(Usage-Dosage Relationship)研究思想，其中“用”指中药的功用，“量”指中药的剂量，即研究中药“一药多用”的剂量设置依据的科学问题。根据中药治疗不同疾病的作用靶标不同、发挥药效的物质不同、成分起效/中毒阈不同的基本认识，以典型多功效中药大黄为研究代表，针对临床常用治疗疾病—便秘、肥胖高脂、慢性肝炎、慢性肾衰，采用经典药效学和病证毒理学试验方法，阐明大黄治疗不同疾病的量-效/毒关系，揭示其“用-量关系”的客观真实性和安全有效治疗窗；结合体内药物代谢-药效动力学（PK-PD）过程和网络药理学研究，初步探讨大黄治疗不同疾病“用-量关系”差异的科学机制。本研究为大黄合理用药提供依据，为完善中药用量科学理论体系提供新思路和方法学探索。

自古道中医“不传之秘在于量”，剂量是攸关中药疗效和安全性的关键科学问题。然而，能否/如何通过剂量设置来达到中药“一药多用”的目的，一直以来缺少科学研究依据的支撑。为此，本课题以典型的“一药多用”中药大黄为模式药，探讨中药剂量影响功效选择的科学合理性及可能的作用机制。主要研究思路和结果总结如下：.（1）首次提出中药“用-量关系”假说和认知模式，即随着中药（“一药”）剂量的增加，不仅可表现为作用强度的增加，还可表现为作用方向的变化（“多用”），其本质是中药不同（类别）成分、在不同疾病靶点的量-效关系差异。该研究假说为探讨“一药多用”中药的作用机制提供新的认知视角与研究思路，为构建和完善中药剂量科学理论体系提供了新的方法学尝试。.（2）针对模式药大黄临床治疗不同疾病（便秘、急性胰腺炎和胆汁淤积性黄疸）的剂量跨度（2-200g/d），采用经典药效学模型结合药效生物标志物评价，较系统地考察了大黄在不同疾病模型的量-效关系及毒副作用，并采用代谢组学药效生物标物整体拟合得出其治疗三种疾病的适宜剂量（EC80）分别为：便秘9.74 g/d、急性轻症胰腺炎37.56 g/d、重症胆汁淤积性黄疸62.95 g/d（均为折算后临床剂量），与大黄临床治疗三种疾病常用剂量的差异规律基本吻合。研究结果证实了大黄“用-量关系”的客观真实性，为临床合理选择大黄剂量治疗不同疾病提供了科学依据。.（3）首次采用网络药理学和代谢组学整合分析，在多成分-多靶标网络作用层面阐示了大黄“用-量关系”的网络生物学机制，特别是揭示了大黄治疗不同疾病的差异性靶标网络、以及不同的效应成分和类别。并进一步提出，中药这种功效作用方向发生变化的作用模式，可称为“功效向量”，为认知中药不同功效差异物质基础及差异作用靶标的研究提供了新视角，也为中药新功效发现、药物再定位等研究提供了新的思路借鉴。.综上，中药“用-量关系”客观存在，可通过剂量设置来达到中药“一药多用”的目的；随治疗病证不同而变化中药用量，是中药“剂量之谜”的重要原因之一。网络药理学和多组学整合分析，可为探究中药“一药多用”的科学机制、发现中药新功效、药物再定位等提供新的研究思路借鉴。