基于"有故无殒，亦无殒"思想的"有毒"中药（大黄）安全性评价研究

大黄为临床常用中药，传统并不认为有毒。然而，近来国内外报道大黄蒽醌类成分在正常动物上对肾脏损伤明显。但大黄目前在临床上是治疗慢性肾炎、慢性肾功能衰竭的常用中药，疗效显著，且无明显毒副作用报道。一方面对正常动物有肾毒性，另一方面却可用于肾病的治疗，这看似一个悖论，如何客观、辨证地看待大黄的肾毒性？本项目由《素问》中"有故无殒，亦无殒"思想受到启示，辨证地看待"有毒"中药大黄的"毒"与"证"间的关系，不仅在正常动物上考察大黄的肾毒性，同时也在慢性肾炎、慢性肾功能衰竭模型动物上进行考察。通过对比大黄在正常和病理动物上"量-时-毒"关系差异，以及组织分布和毒代动力学、代谢酶学改变的差异，尝试回答大黄用于慢性肾病治疗时发生肾毒性隐患的客观真实性问题，并筛查大黄肾毒性的早期预警指标及可能的毒性靶器官。在此基础上，为中药传统毒性理论认知的验证与发展，以及其它有毒或具有潜在毒性中药的安全性评价提供参考。

大黄为传统四大常用中药之一，现代临床常用于肾炎及肾功能衰竭等肾病的治疗，效果确切且无明显毒副作用报道；但其曾一度被国外报道有肾毒性，大黄及相关中成药临床应用的安全性受到质疑。一方面对正常动物有肾毒性，另一方面却可用于肾病的治疗，这看似一个悖论，如何客观、辨证地看待大黄的肾毒性？.针对这一问题，本项目由《黄帝内经∙素问》中“有故无殒，亦无殒”思想受到启示，提出构建基于病证毒理试验的“有毒”中药安全性评价模式和方法，即不仅在正常动物上考察大黄的肾毒性，同时也在肾炎、肾功能衰竭模型动物上进行考察，从而辩证地看待“有毒”中药大黄的“毒”与“证”间的关系，研究结果与临床实际用药情况更接近，因而对临床合理用药更具指导和参考意义。.（1）正常大鼠灌胃给予大黄总提物及各成分部位（相同生药量3g/kg），连续7天，均未见死亡现象。相对于空白组，总提物组和总蒽醌组大鼠肾功能指标SUN值显著升高(p<0.01)，且肾小管上皮细胞出现颗粒样变性；而总鞣质组和其他部位组无明显病理改变。大黄对正常动物的肾损伤现象是客观存在的，蒽醌类成分是其肾毒性的主要物质基础。.（2）在相同给药条件下，大黄总提物及各成分部位作用于不同肾损伤大鼠模型，表现出不同程度的保护作用。其中，大黄总鞣质部位可显著保护六价铬引起的肾小管S1段损伤模型，以及庆大霉素引起的肾小管上皮细胞损伤模型；大黄总蒽醌部位可显著保护镉引起的肾小管S1、S2段损伤模型，以及汞引起的肾小管S3段损伤模型。.（3）尽管大黄对正常个体可表现为毒性，但在疾病个体仍可能表现为治疗作用，与中医“有故无殒”所蕴含的辨证（病）用药减（避）毒思想是基本一致的。根据这一认识，本项目认为评价中药的毒副作用，不能仅关注其在正常动物毒性的绝对效应，更应关注机体疾病状态下对中药“毒”与“效”的相对性。中药安全性评价的目的不仅是发现各种潜在的毒性，更在于找到合理制用的方法和措施。.（4）本项目首次构建了基于病证毒理试验的大黄安全性评价模式和方法，科学论证了大黄肾毒性和肾保护“双向作用”的客观真实性，实验证实了中医“有故无殒”思想对中药安全性评价的重要指导价值，为诠释中医辨证（病）用药减毒的科学性和可行性提供了重要依据，也为继承和发扬中医药传统毒性理论提供了新的研究思路和参考实例。