miR-802在日本血吸虫感染致代谢异常中的机制研究

In the studies of schistosome-host interaction, more attention has been paid to the effect on immune modulation to pathological changes in chronic schistosomiasis, while little is known about metabolic disorder and the involved regulation mechanism in the host. Some animal experiments and epidemiological data suggest that schistosome infection can cause the dysfunction of glucose and lipid metabolisms in the host. It is deduced that besides liver damage caused by egg granulomas, eggs-induced type 2 immune response also plays an important role in the dysfunction of glucose and lipid metabolisms. In our previous studies, we found that miR-802 expression was significantly down-modulated in the livers of mice with acute or chronic schistosome infection, with the up-regulated expression of hnf1b, a target gene of miR-802 involved in host’s glucose metabolism. Furthermore, more significant changes of miR-802 and its target gene hnf1b were observed in Leprdb/db mice with Schistosoma japonicum infection. Based on them, we will further study miR-802’s regulation on hepatic metabolism in Schistosoma japonicum infection and how to regulate the expression of miR-802 under hepatic immune microenvironment. This will help understand the relationship of schistosome infection, immune and metabolism.

在对血吸虫和宿主相互关系的研究中，学者们更多地关注于血吸虫感染后的免疫对疾病慢性化的影响，而对血吸虫感染致宿主的代谢障碍及相应的调节机制认识还远未深入。动物实验和人群流行病学资料均提示在血吸虫感染后，宿主的糖脂代谢可发生不同程度地减低。除虫卵肉芽肿所致肝损害外，虫卵所诱导的2型免疫应答在肝脏的糖脂代谢中可发挥着重要作用。在前期研究中，我们观察到miR-802的表达在日本血吸虫感染小鼠的肝脏中发生着显著的下调，伴随调节糖代谢的靶基因hnf1b的上升；且这种变化在血吸虫感染改善肥胖小鼠胰岛素抵抗的过程中表现得格外显著，因此我们推测miR-802可参与调节血吸虫感染中的宿主能量代谢异常。本项目继续研究miR-802如何受血吸虫感染的调节及改变miR-802的表达对宿主的代谢、免疫等影响，这为更好地阐明血吸虫感染致宿主糖脂代谢异常提供一定的理论依据。

流行病学研究表明，既往血吸虫感染者（PSI）的空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白A1c（HbA1c）均低于未感染者，提示了感染血吸虫在一定程度上降低了罹患糖尿病和代谢综合征的风险。然而，关于血吸虫感染与宿主糖脂代谢之间的关系及其调控机制尚不明确。在本研究中，我们发现在感染日本血吸虫的C57BL/6小鼠和患者中，miR-802的表达在肝脏或血清中较未感染者均显著降低。miR-802可通过与靶基因肝细胞核因子1b（Hnf1b）结合抑制其翻译从而降低Hnf1b的蛋白水平。抑制miR-802可以通过上调Hnf1b进而促进Akt在苏氨酸308和丝氨酸473位点的磷酸化，继而改善宿主胰岛素敏感性。我们也发现降低的miR-802表达还可以靶向Prkab1，激活AMPK通路，减低宿主的脂代谢。我们的结果还表明，SEA尾静脉注射小鼠或体外刺激肝细胞等均可下调肝细胞miR-802的表达，从而促进Hnf1b和Prkab1的表达，由此降低宿主的能量代谢水平。此外，我们的研究还揭示了日本血吸虫感染可以通过改变肝脏免疫微环境影响肝细胞miR-802的水平。TNF-α的下游转录因子NF-κB可以与miR-802启动子结合，从而使miR-802表达量增加；而IL-4、IL-13与其下游转录因子STAT6均可抑制miR-802的水平，改善肝细胞的能量代谢。综上所述，在日本血吸虫感染的宿主肝脏中，SEA可以直接抑制肝细胞miR-802，从而上调其靶基因Hnf1b和Prkab1的表达，达到下降宿主糖脂代谢的目的。日本血吸虫抗原亦可改变宿主肝脏免疫微环境，上调的IL-4、IL-13可通过STAT6抑制肝细胞miR-802的表达，使宿主糖脂代谢水平被降低。我们的研究结果从miRNA调控层面解释了日本血吸虫感染与宿主糖脂代谢之间的关系，为治疗代谢相关的疾病提供了新的思路。