转录抑制因子ZHX2对B-ALL细胞Notch/HES通路表达调控的影响及机制研究

Treatment of refractory and relapsed B-ALL remains a very difficult problem, emphasizing the need for new therapy. ZHX2 is a novel discovered transcription inhibitor. It interacts with the activation domain of NF-YA and may participate in the expression of a number of NF-Y-regulated genes. Overexpression of NF-YA in primitive hematopoietic cells activates the transcription of Notch1.And in B-ALL, Notch/HES1-mediated PARP1 activation is a cell type-specific mechanism for tumor suppression. We have previously found the low expression of ZHX2 in patients with B-ALL. However, the role of ZHX2 on Notch/HES signaling in B-ALL cells remains unknown. We intend to detect the expression of ZHX2, NF-YA and the molecules on Notch/HES signaling in B-ALL, and analyze the clinical significance of ZHX2 in B-ALL. Then we investigate the effect of ZHX2 on the expression of Notch/HES signaling and biological behavior in B-ALL cells, and further study the mechanisms of this regulation. The study may be important in improving targeted gene therapy mediated by ZHX2 in B-ALL.

急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)的复发与难治目前仍是十分棘手的问题，探索新治疗方法尤为重要。ZHX2是一种新近发现的转录抑制因子，可与NF-YA相互作用来负性调控NF-Y下游基因表达，而NF-YA过表达可激活造血干细胞Notch1的转录。新近研究表明B-ALL中Notch/HES1通路介导的PARP1激活起抑癌作用。课题组前期工作示B-ALL患者存在ZHX2低表达，关于ZHX2在B-ALL中的表达及对Notch/HES通路的作用国内外尚无报道。本课题拟检测B-ALL患者及细胞系中ZHX2、NF-YA、Notch/HES通路相关分子 mRNA及蛋白水平，分析ZHX2在B-ALL中的临床意义及其与NF-YA、Notch、HES的相互关系；研究上调及下调ZHX2对B-ALL细胞Notch/HES通路及细胞生物学行为的影响，并探讨其具体机制。预期目标的实现将为B-ALL的治疗提供新的方法。

急性白血病是一类起源于造血干细胞的恶性克隆性疾患，严重威胁人类健康。目前成人B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)的复发与难治仍是十分棘手的问题，探寻其发生发展的新机制、预后判断的新指标及特异性治疗新方法具有重要临床意义。研究显示，ZHX2是一种新近发现的转录抑制因子，参与骨髓早期B细胞发育与分化。关于ZHX2在B-ALL发生发展中的作用及机制研究目前国内外尚无报道。课题组通过临床研究发现，初诊成人B-ALL患者ZHX2 mRNA表达水平显著低于正常对照者，且ZHX2低表达与年龄≥40岁、Ph阳性亚组高危者等不良预后因素相关，而ZHX2高表达B-ALL患者总体生存时间明显延长且其完全缓解持续时间有延长趋势；通过体外研究，成功构建携带ZHX2的慢病毒载体并获得稳定感染的B-ALL细胞系，证实ZHX2过表达能够显著抑制B-ALL细胞增殖，并导致G0/G1细胞周期阻滞，同时可明显增加B-ALL细胞对化疗药物的敏感性，其机制可能与ZHX2过表达导致Notch1分子的激活，并增加P27蛋白表达水平有关，而应用免疫沉淀法进一步研究发现ZHX2与Hes1可能在蛋白水平存在相互作用。本研究揭示了ZHX2在成人B-ALL患者中的表达水平及临床意义，研究了ZHX2对B-ALL细胞Notch/HES通路及细胞生物学行为的影响，并探讨了其作用机制，有望为成人B-ALL提供新的预后评估指标及治疗靶点。课题组同时研究发现，急性髓系白血病（AML）患者存在ZHX2分子低表达，且其表达水平与疗效及预后相关；进一步研究证实ZHX2在AML发生发展及耐药中起重要作用，其机制可能与其对Notch1/DLL4信号通路的调控有关。目前，已有2篇受本课题资助的SCI论文发表，另有2篇论文正在投稿、资料整理过程中。