精神分裂症患者暴力攻击行为相关基因的分子标记筛选及表观遗传学探索

精神分裂症患者在人身健康和家庭生活受到严重危害的同时，其发生率远高于正常人群的暴力攻击行为也显著威胁着社会安定，因而常见于刑事责任能力鉴定的法医学实践。系统研究精神分裂症患者暴力攻击行为的发生机制已是法医精神病学领域当前亟需攻克的研究难点。基于暴力攻击行为和精神分裂症相关的遗传学研究成果及已有的前期研究基础，本项目拟针对五羟色胺受体基因家族、多巴胺受体基因、儿茶酚邻位甲基转移酶基因等候选基因的单核酸多态性（SNP），筛选其中的标签SNP并以焦磷酸测序技术获得群体分型结果，采用单倍型关联分析策略筛选出精神分裂症暴力攻击行为致病基因的分子标记；进而应用重硫酸盐修饰和焦磷酸测序技术检测关键候选基因的DNA甲基化状况，从表观遗传学层面探索环境因素的致病作用。此研究将有助于从分子水平阐释精神分裂症患者暴力攻击行为的致病机制，为其刑事责任能力评定及防治提供理论依据。

精神分裂症患者在人身健康和家庭生活受到严重危害的同时，其发生率远高于正常人群的暴力攻击行为也显著威胁着社会安定。本研究针对精神分裂症患者暴力攻击行为，从精神病理学角度、遗传学及表观遗传学等角度系统探索研究其发生机制。研究结果显示与精神分裂症患者暴力犯罪行为的发生及严重程度相关的精神病理因素主要包括：妄想、兴奋、敌对、判断力和自知力障碍以及冲动控制障碍等阳性症状。本项目成功建立焦磷酸测序（Pyrosequencing）分型方法，并依此检测精神分裂症暴力攻击行为核心致病基因的标签SNP，继而进行的单倍型研究反映了部分致病基因的单倍型与精神分裂症暴力攻击行为存在的关联性，但也提示有必要选择较候选基因策略具有更高效率的研究方式。结合全基因组关联分析研究（GWAS）发现致病基因的突出价值，使用Affymetrix SNP Array 6.0芯片对单核苷酸多态(SNPs)和拷贝数变异（CNV）等遗传变异进行全面筛查扫描；关联分析结果显示得到包括大量SNPs（涵盖位于COMT、MAO、GABA等多个基因上的候选标签SNP）及位于1q21.1，15q13.1，22q11.2，16q11.2，15q13.3等区域的微缺失及微重复等CNV位点。进一步从表观遗传学层面探索暴力攻击行为的机制，通过应用MeDIP-Seq技术获得全基因组DNA甲基化水平，并进行全基因组差异甲基化区域鉴定。在具有暴力攻击行为的精神分裂症组和不具有暴力攻击行为的精神分裂症组，筛选差异最为显著区域，例如验证已知功能的基因BDNF对其第四启动子区域（promoter IV）的甲基化水平进行结果验证。验证结果提示具有暴力攻击行为的精神分裂症组研究对象外周血及脑组织中BDNF基因第四启动子区域的平均甲基化水平均显著低于不具暴力攻击行为的精神分裂症组研究对象，两组研究对象在不同CpG岛甲基化水平上亦存在差异。提示BDNF基因第四启动子区域的甲基化程度可能与精神分裂症病人的暴力攻击行为发生存在联系。Affymetrix SNP Array 6.0与MeDIP-Seq检测所得其余数据结果有待进一步研究。此研究的结果有助于精神分裂症患者暴力攻击行为发生机制的阐明和预测预防，也可为精神分裂症患者刑事责任能力的评定提供理论依据。