一个新的小鼠石骨症相关基因CCDC154的遗传验证及功能研究

我们发现一种自发突变石骨症小鼠，属常染色体隐性遗传。这种小鼠具有成熟多核破骨细胞但缺少骨吸收功能。遗传定位分析把突变基因定位在17号染色体一段3.2cM的区间内。通过对该区域内50个基因的筛选和测序，我们发现CCDC154基因出现一段5kb左右的缺失与突变表型完全连锁，在纯合突变小鼠中该基因的表达完全缺失。在Hela细胞中高表达CCDC154蛋白能够明显抑制细胞的增殖。NCBI数据库中CCDC154至今尚是一个预测基因,说明CCDC154是一个全新的与石骨症和骨骼发育有关的功能基因。本课题中我们在体外细胞和转基因小鼠水平上进一步验证CCDC154是致病基因，然后对CCDC154的生物学特性和功能、CCDC154影响破骨细胞骨吸收功能、CCDC154 突变与牙齿萌发以及CCDC154基因突变与人类石骨症的关系进行深入的研究，以弄清CCDC154的致病机理。

CCDC154是我们率先发现的一个石骨症相关基因。在本课题中我们证实了CCDC154是小鼠石骨症致病基因，并对其结构和生物学特性进行了分析。进一步地，我们发现CCDC154是一个细胞生长调控因子，其上的Cyclin结合域可能在调控细胞生长中起关键作用（Cell cycle, 2012）。此部分研究结果为石骨症等骨骼疾病，同时也为细胞生长和周期调控的研究提供了新靶点。 RSPO2是在研究CCDC154的过程中发现的另一个与细胞生长调控相关基因。我们证实RSPO2在肠癌中因启动子高度甲基化而致表达显著下调。RSPO2与LGR5互作稳定细胞膜上的ZNRF3，从而促进LRP6降解，弱化Wnt信号进而抑制细胞的增殖，起着抑癌基因的作用。我们据此提出了一种全新的RSPO2与LGR5互作反馈性抑制Wnt/β-catenin信号途径的分子机制 （Nature Communications，2014）。此研究结果为肠癌治疗提供了新的靶点，同时也为Wnt信号通路的研究提供了新的方向，具有重要的科学意义。