阿托伐他汀修饰的树突细胞源性exosomes对实验性重症肌无力胸腺Treg的诱导机制研究

Our previous study found that statin-modified dendritic cells (DC) could secrete tolerogenic exosomes (statin-Dex), which increased the thymic regulatory T cells (Treg), but the mechanism is unclear. In this study, co-stimulatory molecules, indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO), immunoglobulin-like transcript 3 (ILT3), autoimmune regulator (Aire) and thymic stromal lymphopoietin (TSLP) functional receptors are analyzed in statin-Dex. The effects of statin-Dex on thymic DC, thymic epithelial cells and thymocytes are explored in experimental autoimmune myasthenia gravis in vivo and in vitro, in which co-stimulatory molecules, IDO, ILT3, Aire and TSLP as key targets. Furthermore, the suppressive function of Treg induced by statin-Dex is detected in vitro. All these studies may provide a new strategy for the treatment of myasthenia gravis and other autoimmune diseases.

我们前期研究发现，经他汀类药物修饰的树突细胞（DC）能分泌耐受性exosomes（statin-Dex），statin-Dex可诱导胸腺内调节性T细胞（Treg），但作用机制不明确。本课题将从基因和分子水平研究共刺激分子、吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）、免疫球蛋白样转录物3（ILT3）、自身免疫调节因子（Aire）和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）功能性受体在statin-Dex的表达；以上述分子为研究靶点，以实验性自身免疫性重症肌无力（EAMG）为动物模型，体内和体外研究statin-Dex对EAMG大鼠胸腺内DC、胸腺上皮细胞、胸腺细胞和胸腺内Treg的作用，体外用statin-Dex诱导胸腺细胞生成Treg细胞，并检测Treg的抑制功能；研究结果有望阐明statin-Dex诱导中枢免疫耐受的机制，为重症肌无力和其他自身免疫病的治疗提供新思路和实验依据。

胸腺在重症肌无力的发病机制中起重要作用。调节性T细胞作为一种重要的T细胞亚群，在重症肌无力患者的胸腺中严重受损，其主要作用是维持对自身抗原的免疫耐受。我们在前期研究中发现，用他汀类药物修饰的树突细胞的外泌体处理实验性自身免疫性重症肌无力的大鼠，其胸腺中可观察到上调的Treg细胞。在本课题中，我们做了进一步的研究，发现来源于他汀类药物处理的树突状细胞分泌的外泌体在重症肌无力大鼠模型中主要分布在胸腺的皮质以及皮质和髓质的交界处，并可以被胸腺上皮细胞吞噬；其在体内增加了胸腺中CD40（髓质上皮细胞和树突细胞）和Aire（髓质上皮细胞）的表达。此外，在体外实验中，我们进一步证实外泌体对胸腺细胞中Foxp3 + 调节性T细胞的作用主要是通过胸腺基质细胞介导的。本课题的研究成果的意义在于为重症肌无力的临床治疗提供新的策略和思路。