PTEN亚型敲除肿瘤小鼠模型的建立和表型分析

Mouse model is an important experimental approach and means in research on medical sciences. Genetically targeted genes can be used to investigate the pathogenesis and development of the diseases systematically and effectively. Mice model also can be a target for drug discovery and development. The most commonly used mouse models include gene knockout and knockin mice. Pten is one of the most important tumor suppressor genes, and our recent studies have demonstrated that the Pten family has a number of isoforms and subtypes. Using gene targeted technology, this project aims to establish a series of Pten subtype knockout mice, including Ptenα, Ptenβ, Ptenγ and Pten knockout mouse models, in order to carry out follow-up researches on functions of each member of Pten family. We will also establish other knockout mouse models to evaluate their importance and carry out functional study. In recent years, PDTX has been promoting precise medicine and new drug development. In this proposal, a series of tumor related PDTX models will be established and the procedure will be standardized, which could be applied for cancer therapeutics with choice of drug treatment of cancer patients.

小鼠模型是医学科学研究的重要实验方法和手段，能够系统有效地研究疾病发生的基因基础，发展规律和病理变化，并针对靶点进行药物研发。最常用的小鼠模型包括基因敲除和敲入小鼠。近年来PDTX（patient-derived tumor xenografts）模型的迅速发展，推动了肿瘤的精准治疗和新药研发的飞速发展。Pten是最重要的抑癌基因之一，我们近年的研究发现Pten基因家族有多个亚型蛋白成员，可能具有不同的功能。运用同样或相似的技术，本项目拟建立一系列Pten亚型蛋白的敲除小鼠模型，包括Ptenα、Ptenβ、Ptenγ和Pten单独敲除的多个小鼠模型，以便开展后续的功能探索，深入了解Pten亚型蛋白的独特功能。本项目还期望建立其它基因敲除小鼠模型以及肿瘤相关的PDTX模型，解决小鼠模型建立过程中的技术性难题，标准化建立过程，并以此为基础推动相关新药研发并进行精准治疗。

小鼠模型是科学研究中重要的实验方法和手段之一，利用小鼠模型可以进行在体实验，能够更加系统地研究疾病的发生和发展，针对靶点进行药物研发。PTEN家族有多个亚型成员，亚细胞定位不同，可能具有不同的功能，本项目计划分别构建不同亚型敲除的小鼠模型。在本项目的支持下，成功构建了4个Pten亚型单独敲除的小鼠品系，通过实验证实PTENα能够促进中性粒细胞的趋化作用，增强肿瘤细胞的免疫耐受能力，是重要的免疫抑制因子。特异性靶向PTENα通路，可以提高肿瘤细胞对免疫杀伤的敏感性，为肿瘤免疫治疗提供了潜在的新型药物靶点。本项目利用CRISPR/Cas9技术成功构建了Prmt5敲除小鼠和Sirt7敲除小鼠，Prmt5和Sirt7都是非常重要的癌症相关基因，很有可能在肿瘤的发生和发展中发挥重要作用，也是潜在的新药靶点。另外，本项目还成功构建了一例非小细胞肺癌的PDTX模型，利用此模型可以准确预测新的抗肿瘤药物在病人身上的实际效果，是理想的新药实验模型。