基于生物可降解高分子材料和3D打印技术实现心脏封堵器个性化治疗

Heart septal defect is the most common congenital heart disease. Minimally invasive percutaneous or perventricular device closure using nickel-titanium-alloy occluders is one of the main treatment methods. However, the implanted metallic devcie will be permanent foreign body inside the patient’s heart, and which has clinically been shown to be involved in many severe complications. Therefore, to develop totally biodegradable heart occluders with better biocompatibility is mandatory. Although biodegradable polymer materials have being widely used in medical field, the study of bioabsorbable heart occluder that fit to clinical application has been rarely reported due to its specific molecular characteristics and manufacturing process.. In our previous study, a biodegradable terpolymer with molecular weight more than 150,000 (PLLA-TMC-GA) was successfully synthesized, which meet the special performance requirements of the occluder by molecular design and modification technology. The aim of this study is to produce individualized totally bioabsorbable heart occluders using 3D printing technology and polymer biodegradable materials, and then to detect the mechnical and biological performance of the occluders via a series of in vitro and in vivo experiments.

心脏间隔缺损是最常见的先心病，微创介入封堵是主要的治疗方法，但目前所用封堵器在植入后将成为金属异物终生存留心脏内，临床资料显示许多严重并发症均与此密切相关。所以积极研发生物相容性更好、可降解的封堵器尤为迫切。因为受限于高分子材料自身特性和制造工艺，尽管可降解材料在临床中应用越来越多，但心脏可降解封堵器的研究很少，已实验的封堵器也远没有达到临床满意的效果。. 我们的前期研究利用分子设计和改性技术，合成出一种分子量超过15万、可满足心脏封堵器性能要求、体内可完全降解的高分子三元共聚物，即PLLA-TMC-GA。本课题创意利用3D打印快速成型技术，将心脏缺损的影像学数据转换为计算机程序，以该共聚物为原料，打印制作个性化封堵器；然后通过系列体外和动物实验，检测封堵器的力学和生物学性能，验证其可行性和安全性，为生物可降解封堵器的研发提供一种新的思路。

项目背景：心脏间隔缺损是最常见的先心病，微创介入封堵是主要的治疗方法，但目前所用封堵器在植入后将成为金属异物终生存留心脏内，临床资料显示许多严重并发症均与此密切相关。所以积极研发生物相容性更好、可降解的封堵器尤为迫切。.研究方法：使用自主研制的丙交酯-三亚甲基碳酸酯-乙交酯三元多聚物PLTG作为材料，通过3D技术设计并打印制造封堵器样品；通过细胞毒性试验评价样品封堵器的细胞相容性；通过溶血试验、动态凝血试验及血小板黏附试验评价封堵器样品的血液相容性；通过机体内植入试验评价其组织相容性；通过全身急性毒性试验评价封堵器样品对动物的全身毒性。.研究结果及内容：结合现有的临床资料，参考以往封堵器的参数，成功利用CAD软件设计出封堵器模型，并使用3D打印机顺利制作出完全可吸收封堵器样品，且实际样品与设计模型基本一致。细胞毒性试验测得24h、48h时间点100％封堵器样品浸提液中细胞的存活率分别是84.9%、90.1%，说明封堵器材料对细胞无明显毒性。溶血实验测得阴性对照组OD值为0.018，小于0.03；阳性对照组OD值为0.778，符合0.8±0.3界限；封堵器样品材料的溶血率为2.5%，未超过5%，说明封堵器对红细胞破坏程度轻微。动态凝血试验显示阳性对照组曲线下降趋势剧烈，表明阳性对照组材料对凝血因子的激活程度较高；封堵器样品材料曲线的整体形态趋势与阴性组的变化趋势大致相似，OD值随时间推移下降趋势相对较缓，表明封堵器材料对内源性凝血因子的激活程度较低。血小板黏附试验测得，封堵器样品材料的血小板形态指数为2.55，聚左旋乳酸（PLLA）组的血小板形态指数为2.74，表明封堵器样品材料对血小板的变形程度与PLLA材料相仿，甚至优于PLLA。机体内植入试验中，所有动物均造模成功，手术过程顺利，术后未出现死亡动物，未发现明显的组织结构损伤和坏死，实验结果符合国家标准。全身急性毒性试验测得48h、72h时实验小鼠体重未见明显变化，表明封堵器样品材料无急性全身毒性反应，材料合格。.科学意义及结论：本项目以自主研制的丙交酯-三亚甲基碳酸酯-乙交酯三元多聚物（PLTG）为材料，利用3D打印技术设计并制作了新型生物可降解心脏缺损封堵器，并通过体外及体内动物实验证实该封堵器具有良好的生物相容性及安全性，为完全可吸收封堵器的研发和临床应用提供了实验依据和理论基础。