PDE4DIP影响结直肠癌形成的分子机制研究

Colorectal cancer (CRC) is the most common cancer of the gastrointestinal tract. A number of key oncogenes, tumour suppressor genes and pathways have been implicated in colorectal tumorigenesis. PDE4DIP is a novel microtubule regulator, that regulates microtubule assembly and dynamics. In a transposon-based genetic screen in mice, the PDE4IP gene was identified as a CRC driver gene. Our primary results showed that PDE4DIP was down-regulated in human CRC cells and the majority of tumor samples. Moreover, overexpression of PDE4DIP significantly supressed CRC cell proliferation in vitro and tumorigenesis in vivo. Together, these results suggest that PDE4DIP is a potential tumor suppressor in CRC. On the basis of our primary findings, in this study, we aim to explore the function of PDE4DIP in CRC. We will also try to identify the PDE4DIP-target genes, as well as the PDE4DIP-mediated cell signaling pathways in CRC. The findings of this study will reveal the molecular mechanisms underlysing PDE4DIP involved in colorectal tumorigenesis, and might provide novel targets for CRC therapy.

结直肠癌(Colorectal cancer,CRC)是常见的消化道恶性肿瘤。目前研究认为结直肠癌的发生是多种癌基因表达异常或抑癌基因表达失活所致。PDE4DIP是一个全新的微管调节蛋白，参与微管装配与动态平衡调控。转座子分析显示PDE4DIP是一个潜在的小鼠肠癌调控基因。我们前期研究发现PDE4DIP在结直肠癌细胞、组织中低表达，过表达PDE4DIP显著抑制结直肠癌细胞的增殖和肿瘤形成，提示PDE4DIP在结直肠癌中可能是一个抑癌基因。在此基础上，本项目拟结合分子、细胞生物学和动物模型等技术手段进一步检测PDE4DIP在结直肠癌形成中所起的作用，探索PDE4DIP调控的关键靶基因、相关信号途径并进而阐明PDE4DIP调控结直肠癌形成的分子机制。研究结果有望为结直肠癌的治疗和研究提供新的分子靶点和途径。

结直肠癌(Colorectal cancer, CRC)是常见的消化道恶性肿瘤。目前研究认为CRC的发生发展是由多种癌基因表达异常或抑癌基因表达失活所致。PDE4DIP 是一个全新的微管调节蛋白，参与微管装配与动态平衡调控，但其在癌症中功能尚不清楚。本项目中，我们通过体内外实验证实，PDE4DIP 是一个新的CRC癌基因，其可促进CRC形成和转移。进一步的，我们发现不同亚型的PDE4DIP作用的分子机制存在差异。其中，PDE4IP-1可通过泛素化降解NF-1，激活Ras-ERK/AKT信号通路，从而促进CRC细胞的生长与迁移；而PDE4DIP-5则可通过激活EGFR介导的Ras/JNK/MMP7信号通路而实现对CRC细胞迁移的促进作用。我们的研究结果不仅揭示了Ras信号通路调控的新机制，同时也为将PDE4DIP开发为人类CRC治疗新靶点提供理论依据。此外，在探索PDE4DIP功能的过程中，我们发现了另外2个与CRC发生发展密切相关的肿瘤基因，RSPO2和ATM。利用部分经费，我们研究证实，RSPO2可通过诱导Fzd7的泛素化降解，抑制Wnt5a/Fzd7介导的非经典信号通路，从而负调控CRC的转移；而ATM则通过B56γ2介导的Chk1/p53/p21/CD44信号通路，进而调控CRC的形成和转移。我们的研究结果不仅揭示了CRC的发生发展的新机制，并可能为CRC的治疗提供新的干预靶点。