微量元素分布对结直肠癌患者循环肿瘤细胞形成的影响及分子机制研究

Colorectal cancer (CRC) is one of the most common cause of death in the country. Trace elements (TEs) changes is significantly related to the development and prognosis of CRC. Circulating tumor cells (CTCs) formation is an important step of CRC metastasis, and also is the FDA approved liquid biopsy marker. The blood TEs concentration, distribution and effect on CTCs formation and CRC metastasis are unclear. And to clarify those issues are essential. Our previous studies showed that the blood TEs level, especially Se and Mn, was significantly changed in CRC patients(P<0.01). And the reduce of Se is positive to CRC TNM stages. According to those studies, we prepare to analyze the changes and relationship of TEs to CTCs, explore the effect of TEs changes to the biological characteristics of CTCs from primary tumor to metastasis by using cancer cell lines, human samples and mice models. Bioinformatics analysis will be used to find the downstream signals and the mechanism. TEs supplement or adjustment will be used for preventing CTCs formation and taking anticancer treatment. This study will provide positive theories for CRC metastasis, prognosis and treatment.

结直肠癌是严重威胁我国居民健康的肿瘤之一，而微量元素(TEs) 改变在结直肠癌发生与发展中起重要作用并与其预后相关，循环肿瘤细胞（CTCs）出现是结直肠肿瘤转移的重要环节，是被FDA批准用于“液体活检”的指标，而结直肠癌患者TEs浓度及分布、对CTCs形成和转移的影响尚不清楚，阐明这种机制成为迫切需要解决的问题。我们前期的研究显示：结直肠癌患者全血中TEs改变明显，其中硒和锰差异显著（P<0.01），且硒和肿瘤的分期呈正相关。据此，本课题拟先查明结直肠癌患者全血中的TEs和CTCs的改变情况，尝试探讨其相关性；并进一步通过结直肠癌细胞株、临床样本及动物模型深入探讨TEs对CTCs从原发灶到转移灶的生物学特性的影响；生物信息学方法查找TEs影响的下游信号分子并分析其影响机制；校正TEs后逆转CTCs改变及抗癌效果的研究。本研究将为结直肠癌转移、预后和治疗等方面提供积极的理论基础。

结直肠癌(CRC)是发病率居世界第三位、死亡率居世界第二位的恶性肿瘤,而微量元素(TEs) 改变在结直肠癌发生与发展中起重要作用并与其预后相关，结直肠癌患者TEs浓度及分布、对循环肿瘤细胞（CTCs）形成和转移的影响尚不清楚，阐明这种机制成为迫切需要解决的问题。本研究首次提出元素与CTCs相关性研究。将元素含量分析与CTCs检测相结合，相比于其他方法，具有取样便捷、非侵入性、随时监测等优点。我们建立了ICP-MS快速测定全血中多种元素的方法，测定结果稳定、可靠。通过对CRC患者与正常组血液中13种元素的分析发现，当人体血液中元素Mg、Mn、Fe、Zn、Se、Sr、Mo、Ba含量降低，Ni、Cu含量升高时，可能预示机体发生病变。Mg、Fe、Zn、Se、Sr、Ba、Ni、Cu在不同分期CRC患者体内含量存在差异。在CTCs研究分析中，我们发现CTCs总数与E-CTC以及M-CTC数量具有相关性(P＜0.05)，M-CTC转移能力强于E-CTC以及E&M-CTC，因此，测定CTCs总数对于患者预后以及病情判断具有一定指示作用。在CTCs阳性CRC患者与正常组血液中TEs和CTCs数量的相关性分析中，Mg、Cr、Fe、Cu、Zn、Se、Sr以及Ba含量与CTCs总数具有相关性(P＜0.05)，研究提示我们，当机体TEs和CTCs同时发生改变时，应引起我们的关注，提示肿瘤正在发生转移。此外，与正常组相比，CRC患者体内脂代谢、氨基酸代谢、核苷酸代谢及糖代谢均发生改变，黄嘌呤和次黄嘌呤代谢通路、牛磺酸和次牛磺酸代谢通路、精氨酸和脯氨酸代谢通路、乙醛酸和二羧酸代谢通路以及丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢通路发生异常。本研究证实，TEs与CTCs同样在肿瘤患者外周血循环中发生改变，并且两者具有相关性，因此，CTCs与TEs的相关性研究对于揭示CRC发生发展的机制具有重要意义，并为实现结直肠癌预防、早期诊断、患者个体化治疗提供理论依据。