Recql5对B淋巴细胞发育及B淋巴瘤形成的调控作用

RecQ解旋酶基因的变异可导致肿瘤、遗传性疾病的发生。Recql5是RecQ解旋酶基因家族的成员之一。研究发现，Recql5在维持基因组稳定性中扮演了重要的角色，Recql5缺失导致小鼠细胞中的自发性DNA双链断裂和同源重组升高，以及小鼠肠腺癌增加。利用突变小鼠模型，我们研究组发现Recql5缺失导致小鼠易发肿瘤，其中B淋巴瘤占生成肿瘤的～50%，并且，Recql5缺失引起许多免疫相关基因及血清抗体水平发生改变，提示Recql5在B淋巴瘤形成中具有调控作用。本项目中我们将对这种调控作用进行研究。我们将结合分子生物学、细胞生物学和突变小鼠模型等技术，通过研究Recql5对B淋巴细胞发育与功能的影响，Recql5对B淋巴细胞基因组稳定性的调控作用，以及p53与Recql5在淋巴瘤形成中的协同作用，弄清Recql5影响B淋巴细胞发育及B淋巴瘤形成的作用机理。

Recql5是RecQ解旋酶基因家族的成员之一，其在维持基因组稳定性中发挥重要作用。利用突变小鼠模型，我们发现Recql5缺失导致小鼠易发淋巴瘤。在本课题中我们进一步证实Recql5参与调控B细胞的生长发育与功能，并对其调控的分析机制进行了探究。同时，我们发现Recql5对肝损伤及肝癌形成具有保护作用。进一步地，我们发现Recql5基因小鼠肝损伤加剧主要是由于Recql5基因缺失导致肝细胞凋亡增加、氧化损伤加剧，以及毒素代谢缺陷所致（Scientific Reports, 2015 under review）。该部分结果将为细胞生长发育研究以及肝疾病防治提供新的靶点。此外，在项目开展过程中，我们发现另外两个与细胞生长、肿瘤形成有关的基因，RSPO2和PTEN。我们研究发现RSPO2可通过激活LGR5高表达并与之互相作用形成Wnt信号反馈性抑制，从而起抑癌作用（Nature Communication, 2014）。该研究成果不仅对Wnt信号通路的研究具有重要意义，同时也将为人类癌症防治提供新的靶点。另一方面，我们首次发现PTEN缺失导致癌细胞对姜黄素的敏感性增加（World J Gastroentero, 2013），这可为将姜黄素开发成为针对PTEN基因的肿瘤个性化治疗药物提供理论依据。