巨噬细胞蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2调控肺部炎症和细菌清除的机制研究

Macrophages are the key cells that mediate innate and adaptive immunity. Macrophages play a critical role in host defense against bacterial infections. Protein tyrosine phosphatase SHP2 is closely related to many important cellular activities, however the role of SHP2 in the regulation of pulmonary inflammation and bacterial clearance is largely unknown. Establishing NTHi lung infection model in macrophage-specific SHP2-/- mice, we will explore the role of the SHP2-mediated pathway in inflammatory response of macrophages and clearance of NTHi. Moreover, the molecular mechanisms of SHP2 in regualtion of macrophage polarization and antibacterial immunity will be revealed. Our work will offer new molecular mechanisms of macrophage polarization and function regulation, providing a new immunological strategy in the treatment of pulmonary bacterial infection.

巨噬细胞是调控机体天然免疫和获得性免疫的重要细胞。在不同的微环境、不同的细胞因子作用下，巨噬细胞可极化成不同的表型。正常功能的巨噬细胞在宿主控制细菌感染中发挥了很重要的作用。蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2基因与许多重要的细胞生命活动密切相关，然而SHP2在肺部炎症和细菌清除中的作用及相关分子调控机制仍未得到深入的阐明。本项目将利用巨噬细胞SHP2基因定向敲除小鼠，建立不可分型流感嗜血杆菌（NTHi）肺炎模型，探索SHP2基因及其相关信号通路在巨噬细胞炎症反应和细菌清除中的作用。本研究有望阐明SHP2调控巨噬细胞极化，增强机体抗菌免疫的分子机制。我们的工作将揭示巨噬细胞极性转换和细胞功能调控的重要分子机制，为肺部细菌感染的免疫学治疗提供新的策略。

呼吸道细菌感染后常引起肺部炎症反应，严重情况下可导致急性肺损伤。蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2在细胞质中广泛表达，可发挥去磷酸化作用，调控多种信号通路，参与细胞生命活动，但SHP2在肺部感染性疾病中的作用及机制仍有待阐明。我们通过建立流感嗜血杆菌（NTHi）肺炎模型和甲型流感病毒感染后继发金葡菌肺炎模型，探索SHP2在细菌性肺炎中的作用和调控机制。（1）在NTHi感染后，SHP2蛋白表达升高，通过调控巨噬细胞表型来调节肺部炎症反应。SHP2敲除的巨噬细胞在NTHi感染后，M1表型分化减弱，M2表型分化增强，细菌清除减少。与对照小鼠相比，SHP2髓系敲除小鼠在NTHi肺炎时肺部炎症细胞浸润减少，肺部细菌载量增加。体外实验证实SHP2通过影响p65-NF-κB通路活性，促进巨噬细胞M1表型分化，来调控炎症反应。（2）在甲流病毒感染后继发金葡菌肺炎中，SHP2表达升高发挥保护作用。与对照小鼠相比，SHP2髓系敲除小鼠在甲流继发金葡菌感染后，死亡率增加，肺部细菌载量升高，肺部病理损伤加重。削弱的抗菌能力与SHP2敲除后I型干扰素表达增加，趋化因子表达下降引起的中粒细胞浸润减少有关。进一步实验阐明了SHP2通过活化巨噬细胞NF-κB信号通路和抑制IRF3信号通路激活，来调节继发细菌感染后的炎症反应。我们的研究阐明了SHP2在原发性和继发性细菌性肺炎中具有重要的调控作用，为治疗感染性肺炎提供了新的靶标和策略。