从血清中筛选胃癌紫杉烷个体化治疗的生物标志

生物标志指导下的肿瘤个体化药物治疗是迄今提高治疗效果、减少无效治疗公认的最有价值的新的用药方式。在胃癌常用化疗药物紫杉烷类的疗效相关生物标志方面，已有实验证实肿瘤细胞和组织中的BRCA1 mRNA，TUBB3 mRNA，miR-200c, miR-146a, miR-17表达水平与该类药物疗效相关。最新研究发现血清中蕴含丰富的肿瘤信息，血清肿瘤相关的DNA、RNA和miRNA水平显示了极大的临床应用潜力，也为实现"实时个体化药物治疗"提供了前提条件。本项目拟以紫杉烷类疗效相关性比较公认的核酸生物标志为对象，通过研究其在人胃癌血清中的表达及与紫杉烷类药物疗效的相关性，进而研究其在荷人胃癌裸鼠血清表达水平与化疗疗效的关系，旨在筛选并确认循环mRNA和miRNA作为紫杉烷药物实时个体化治疗的新型生物标志，为开展胃癌临床实时个体化治疗提供客观依据。

本课题建立了具备实际应用价值且稳定性好、特异性高、灵敏度高的外周血游离核酸检测技术，系统完成了新鲜胃癌手术标本100余例和对应术前血样的收集，完成所有样本的原代肿瘤组织常用化疗药物敏感性的检测，建立了常规化疗药物的敏感性数据库。..我们的研究系统评估了肿瘤组织标本和对应术前血样BRCA1、TUBB3、miR-200c、miR-46a，miR-17等相关基因表达水平与多西紫杉醇敏感性的关系，并发现外周血游离BRCA1mRNA水平与对应肿瘤组织中的BRCA1mRNA水平呈显著正相关，且肿瘤组织和外周血游离BRCA1mRNA水平与紫杉烷敏感性显著正相关。同时，证实外周血miRNA-200c在肿瘤的表达水平与对应外周血呈正相关,肿瘤组织miRNA-200c水平与多西紫杉醇更敏感性正相关，外周血高表达miRNA-200c的患者对多西紫杉醇更敏感。.我们的研究成功构建了原代胃癌肿瘤组织的移植瘤裸鼠模型，体外药物敏感性实验和体内动物药敏结果具有显著的一致性：多西紫杉醇(rho = 0.900, P < 0.001)，并体内验证多西紫杉醇敏感组的裸鼠其BRCA1 mRNA水平明显高于多西紫杉醇耐药组。..通过体内体外的系统验证，最后初步启动外周血游离BRCA1 mRNA指导下胃癌紫杉烷实时个体化治疗，为晚期胃癌的实时个体化治疗提供理论依据。