基于ROS信号通路探索壬二酸治疗急性髓系白血病的作用机制

Acute myeloid leukemia (AML) is a malignant disorder in the hematopoietic system. Patients with AML always experience relapse after standard therapy including cytarabine. Therefore, development of novel effective therapeutic approaches with an emphasis on less cytotoxicity is of great interest. Accumulating studies suggest that ROS play a critical role in the pathobiology and relapse of AML. Moreover, elevated ROS inhibited the activity of immune cell. Thus, it is potential to treat leukemia via ROS pathways. Our preliminary data demonstrated that azelaic acid(AZA)，nontoxic and harmless, not only decreases ROS level but also inhibits the cells viability in AML. We therefore hypothesize that AZA inhibits AML through ROS pathway and tumor evasion of the immune system. We plan to further explore the effects of AZA on AML in vitro and in vivo at the following aspects: anti-leukemia activity, tumor immunology, chemo-resistance and relapse. Overall, our project will shed light on the mechanism of AZA as an anti-leukemic strategy via ROS pathways and provide favorable therapies against AML.

急性髓系白血病（AML）是一种常见的血液恶性肿瘤，化疗药物阿糖胞苷等副作用明显，临床面临的难点仍是复发。因此，急需研发高效低毒的新型药物。我们前期研究证实ROS介导的Jab1/Trx1信号通路参与AML的发生发展，所以抗氧化药物具有治疗AML的潜能。预实验显示ROS水平升高会抑制免疫细胞的活性。壬二酸（AZA）无毒无害，能降低细胞内ROS水平并杀伤AML细胞，但具体机制不明。据此推测：AZA通过直接靶向ROS通路抑制AML细胞的增殖及免疫逃逸。本项目拟通过体内外实验深入探索：① AZA对AML细胞的杀伤及对化疗药物的增敏作用，分析ROS信号通路相关靶点的变化；② AZA通过调节免疫细胞的活性，遏制AML免疫逃逸途径；③ AZA对AML的疗效，检测微小残留病灶、耐药及复发等情况。本课题旨在探讨AZA靶向ROS信号通路治疗AML的作用机制，为防治AML复发提供新方法。

急性髓系白血病(AML)是一种预后不良的血液学恶性肿瘤，在化疗及造血干细胞移植等治疗后，AML的复发是临床治疗面临的难点。白血病细胞内的氧化应激主要是由大量活性氧ROS积累产生，ROS不仅诱导肿瘤细胞中DNA突变，同时介导原癌基因的激活或抑癌基因的失活，导致细胞异常增生而形成肿瘤。本项目利用抗氧化剂对AML细胞进行治疗，发现Azelaic Acid(AZA)作为一种小分子化合物可以调控ROS信号通路对AML发挥抗白血病作用。我们证明AZA降低AML细胞内ROS水平，增加总抗氧化能力，有效抑制AML细胞在体内外的增殖，且对健康细胞的细胞毒性较小。AZA对NK细胞和T细胞的增殖有促进作用，增加了TNF-α和IFN-γ的分泌，同时提高NK细胞中CD107a和TRAIL的表达水平，以及T细胞中CD25和CD69的表达水平。此外，本项目以Trx为治疗靶点的进行药物研发，将AZA与有机砷Z2结合来合成新型化合物，筛选出高效力、低毒性的A-Z2，其作用机制是选择性直接靶向TrxR/Trx，间接抑制NF-κB，进而激活内在凋亡通路，在患者源性异种移植物AML模型中A-Z2显著缓解疾病症状以及延长生存期，为AML提供新的治疗思路和策略。通过本项目的顺利实施，期间培养已毕业研究生9名（3名博士，6名硕士），发表20篇基金标注的SCI论文，其中IF>5的14篇；获得本项目密切相关的发明专利4项；主编和参编教材和专著十余部，并多次在国内外学术会议进行交流汇报。