靶向抑制TCTP在急性髓系白血病治疗中的作用及机制研究

Leukemia is a malignant disease in hematopoietic system. The occurrence of leukemia occupies the top first in adolescent malignant tumors. Traditional chemotherapy has long been the primary means of leukemia treatment. However, this approach is lack of specificity and can produce many kinds of toxic side effects. Exploration of new strategies in leukemia treatment is therefore a common goal of hematologists over the world. With the great success in acute promyelocytic leukemia (APL) treated with all-trans retinoic acid and in chronic myeloid leukemia (CML) treated with imatinib, the concept of target-based therapy for leukemia has been now widely accepted by researchers. It has been known that TCTP (translationally controlled tumor protein) is a ubiquitous protein in eukaryotic cells, which plays important roles in cell proliferation, apoptosis and tumor development. Based on our previous work, this project intends to investigate, from the different levels of in vitro and in vivo, a novel approach to treat acute myeloid leukemia (AML) by targeting inhibition of TCTP, and to evaluate the possibility of TCTP as a new biological marker of AML diagnosis and prognosis in clinic. In addition, by in-depth research on TCTP-related molecular mechanisms, we will try to clarify the roles of TCTP in the development of AML, providing new targets and new ideas for the treatment of relapsed and ATRA-resistant APL patients. Moreover, this study will furnish the experimental and theoretical basis for achieving the breakthrough in target-based therapy of AML other than APL.

白血病是血液系统的一种恶性疾病，在青少年恶性肿瘤中发生率占首位。长期以来，化疗一直是白血病治疗的主要手段，但这种方法缺乏特异性，毒副作用大。因此，探索白血病治疗的新途径是国内外学者的共同目标。随着维甲酸治疗急性早幼粒白血病（APL）和伊马替尼治疗慢性髓系白血病（CML）取得成功，白血病靶向治疗这一理念现已为国内外学者广泛接受。翻译控制肿瘤蛋白（TCTP）是一种在真核生物细胞中广泛存在的蛋白质，在细胞增殖凋亡和肿瘤发生发展中起重要作用。本项目拟在已有工作的基础上，从体内外不同水平探讨以靶向抑制TCTP为基础治疗急性髓系白血病（AML）的新途径，以及将TCTP作为白血病临床诊断和疗效跟踪标志的可能性。同时，通过深入研究相关的分子机制，阐明TCTP在AML发生发展中的重要作用，为临床治疗复发耐药的APL患者提供新的靶标和思路，也为实现APL以外其他AML靶向治疗的突破提供实验和理论依据。

白血病是一种常见的危及生命的造血系统恶性肿瘤，目前临床上主要的治疗手段仍是化疗。由于传统的细胞毒化疗方法缺乏特异性，毒副作用大，且往往出现复发、耐药等现象，因此，探索低毒有效的白血病治疗新途径在临床上具有重要意义。.翻译控制肿瘤蛋白（TCTP）是一种在真核生物细胞中广泛存在的蛋白质，在细胞增殖以及凋亡中具有重要作用，它与多种肿瘤的发生发展有着密切关系。本项目在已有工作的基础上，从体内外不同水平探讨以靶向抑制TCTP为基础的治疗急性髓系白血病的新途径。.我们建立了可诱导型TCTP表达抑制的急性髓系白血病（AML）细胞克隆及其对照。研究显示，抑制TCTP表达后，AML细胞的增殖受阻，凋亡增加。进一步将稳定干扰TCTP表达的AML细胞克隆接种于免疫缺陷小鼠的皮下，形成的皮下移植瘤体积和质量均显著低于对照组；对瘤块进行免疫组化和免疫荧光分析发现，TCTP表达被干扰的移植瘤中促增殖蛋白Ki67水平显著低于对照组，凋亡相关指标TUNEL阳性率则显著高于对照组。这些实验结果表明，靶向抑制TCTP的表达的确能够诱导AML细胞凋亡，抑制细胞增殖。在本研究中，我们还检测了部分AML患者骨髓原代细胞中的TCTP水平，发现与非白血病患者相比TCTP蛋白水平在AML患者骨髓中呈现普遍的高表达，提示TCTP有可能成为白血病临床诊断和疗效跟踪的新标志。.此外，我们对TCTP靶向药物舍曲林（Sertraline）在AML细胞中的生物学作用进行了研究。Sertraline是一种临床上常用的抗抑郁药物。有研究表明，它能够与TCTP蛋白直接结合，促进TCTP向细胞外分泌，从而达到靶向抑制细胞内TCTP蛋白水平的效果。我们的研究发现，无论在AML细胞株还是在AML患者的骨髓原代细胞中Sertraline均能够显著抑制细胞生长，促进细胞凋亡。不仅如此，经Sertraline处理后的AML细胞还出现了明显的自噬特征，且这种自噬现象能够在一定程度上促进Sertraline诱导的细胞凋亡和增殖抑制。我们的结果为进一步探讨TCTP作为白血病治疗的新靶点提供了实验依据，也为寻找白血病治疗的新途径提供了新的思路。