受甲基化修饰的表观遗传调控因子CHD5在鼻咽癌和食管癌中参与转录抑制和DNA损伤修复的研究

Chromodomain helicase DNA binding protein 5 (CHD5), 1p36 tumor suppressor gene (TSG), plays a crucial role in tumor initiation and progression, however, its roles in nasopharyngeal carcinoma (NPC) and esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) remains unknown. Through NPC and ESCC methylome studies performed by our group, we identified CHD5 as a methylated gene in NPC and ESCC. In this proposal, we aims to examine expression and epigenetic modulation of the epigenetic modifier CHD5, and its biological functions and related molecular mechanisms in NPC and ESCC, further assess co-repressor complex formation of CHD5 for transcription repression, and modulation of heterochromatin and DNA damage repair, as well as transcriptome changes by CHD5 in NPC and ESCC carcinogenesis. Through this proposed study, the TSG profile of epigenetic modifiers will be widened, and the understanding of tumor suppressive functions and mechanisms of CHD5 in pathogenesis of NPC and ESCC will be more in-depth. This project will highlight the importance of epigenetic alteration of epigenetic modifiers in tumorigenesis and develop valuable tumor markers for NPC and ESCC early detection.

1p36基因染色质域解螺旋酶-DNA结合蛋白5 (CHD5)在肿瘤的激发和演进过程中发挥着重要的作用，但在鼻咽癌和食管癌中的研究目前尚属空白，且其在肿瘤发生发展中作用的分子机制研究仍不深入。我们前期通过鼻咽癌和食管癌的甲基化组学筛选出CHD5为潜在的受甲基化调控的基因，本项目拟在此基础上全面阐明表观遗传调控因子CHD5在鼻咽癌和食管癌中的表达调控机制，抑癌的生物学功能和分子机理，以及作为染色质调节因子参与转录共抑制复合物的形成，调节异染色质形成和DNA损伤应答修复的机制，及其介导鼻咽癌和食管癌细胞转录组学的改变。该研究将进一步完善受甲基化调控的表观遗传调控因子的抑癌图谱，深入阐明CHD5参与转录抑制的分子机制和调节基因不稳定性的机制，这将为CHD5在肿瘤发生发展中的生物学功能和分子机制提供新的实验证据，有助于全面理解表观遗传调控异常在鼻咽癌和食管癌癌变过程中的重要作用。

表观遗传修饰基因作为肿瘤抑制因子或癌蛋白，通过调节各种癌症基因的CpG甲基化/染色质修饰，与肿瘤发生密切相关。在这里，我们确定了一种表观遗传修饰因子CHD5（一种染色质域超家族蛋白）作为鼻咽癌(NPC)和食管癌(ESCC) 1p36区段的肿瘤抑制因子。通过微阵列CGH 和甲基化组学研究，我们将CHD5鉴定为位于鼻咽癌和食管癌的1p36.31缺失内的沉默基因。由于启动子CpG甲基化，CHD5在NPC和ESCC细胞系和原发性肿瘤中经常被沉默或下调。在沉默的NPC和ESCC细胞中恢复CHD5 表达通过 DNA 损伤诱导细胞周期停滞和凋亡，并显著抑制细胞生长，以及通过调节EMT抑制细胞迁移和侵袭。我们进一步发现，CHD5作为NuRD染色质重塑复合物的一个组成部分与HP1、DNMTs共定位于异染色质。异位表达的CHD5表达显著抑制了包括EZH2在内的多个癌基因的表达，可能是通过NuRD介导的基因抑制，而CHD5的PHD结构域参与其抑制作用。因此，CHD5作为一种参与异染色质沉默和基因抑制的表观遗传修饰物，可抑制肿瘤细胞生长、转移和细胞干性。由于CHD5突变在鼻咽癌和食管癌中很少报道，因此表观遗传机制是CHD5在鼻咽癌和食管癌中的主要改变。..在此基础上，项目组围绕鼻咽癌和食管癌中受表观遗传调控的分子，发现了其他参与鼻咽癌和食管癌发生发展的重要的抑癌基因，如RASA5，ZNF382，ZBTB28等，并参与了表观遗传药物治疗鼻咽癌的前期临床试验。..本项目按原计划顺利完成，受本项目资助，在iScience, Theranostics, Cell Death and Disease和American Journal of Cancer Research.等发表与项目相关的SCI文章5篇。项目组成员受邀撰写了两篇有关鼻咽癌的综述（Pathogens，Annals of Nasopharynx Cancer）。获得 “中山大学-香港中文大学华南肿瘤国家重点实验室联合学术汇报会墙报评比二等奖”。参加国际国内学术会议6次，培养博士研究生1名，博士后1名。