甲型H3N2流感病毒抗原蛋白HA抗原性漂移的生物信息学研究

以甲流为代表的流感病毒长期威胁人类健康，其主要抗原不断快速突变引起抗原性漂移从而导致免疫逃逸是目前流感难以得到有效预防的主要原因。甲型流感病毒主要抗原蛋白的基因突变可以预测么？哪些突变有可能引起抗原性漂移而需要格外重视？现有甲型流感病毒数据能否支持预测模型的建立？本团队前期收集了大量病毒序列和相关试验结果，经过预试验发现此研究方向具有可行性。本项目以数据量最为丰富的甲型H3N2流感病毒抗原蛋白HA为研究对象，建立HA基因特异的进化突变概率矩阵，引入抗原性区域突变程度和抗原性漂移距离的相关性度量；然后利用上述模型开展HA抗原性漂移的预测，给出导致抗原性漂移的潜在突变基因型集合，并通过血凝（及抑制）试验结果反馈改进整个研究流程。针对流感的免疫信息学是国际上刚刚兴起的前沿交叉学科，本项目的预期成果一方面可以揭示甲型流感病毒抗原性漂移的机制，另外也对该病毒预防性疫苗的设计提供一定的理论支持。

甲型流感病毒一直是人类健康的重大威胁之一，季节性流感病毒每年在全球范围内会导致数十万的死亡。流感病毒的一个最显著的特点是其主要抗原血凝素蛋白(HA)不断发生突变，导致抗原性的改变，使得之前的抗体无法有效识别新的抗原，进而引起流感的反复流行及疫苗的失效。要解决这一问题，本课题首先探索了HA蛋白突变趋势，预测未来的流感病毒在抗原性位点上的分布情况对设计相应的预防措施有着重要的指导作用。基于过去90年间丰富的HA序列数据，本课题设计了一个计算模型模拟甲型流感病毒重要致病亚型H3N2及H1N1的HA蛋白上抗原性位点的动态进化过程。从模板序列出发，本模型可有效预测出未来突变病毒株在抗原性位点上的可能分布情况。用过去16年的10932条HA蛋白流感病毒做测试，我们预测的突变谱能够覆盖超过94%的已报道的病毒株的抗原性位点。同时，我们的模型能够成功捕获96% 显性表位上的抗原性位点的突变情况。此结果表明，尽管流感病毒的突变范围很广，突变随机性高，仍然可以根据历史进化轨迹来预测出抗原性位点的突变谱。其次，本课题研究了HA蛋白对之间的抗原性距离的预测。为了降低传统血凝抑制实验的成本与时间，我们提出了一个基于空间结构的计算的方法来预测流感病毒HA蛋白之间的抗原性距离。基于1968-2010年间的3747对HA蛋白序列的HI实验数据，首先选出了47个抗原性显性位点，通过位点特异矩阵打分和局部微环境理化性质的描述，构建了一个定量预测的回归模型。而通过2011-2013年间独立测试集的比较，发现我们的方法能达到0.875的预测准确性，在模型预测的准确性方面比以往方法有了显著的提高。将本方法应用于分析WHO推荐的疫苗株在全球范围内的抗原性覆盖情况，我们发现了不同区域抗原性变化的特点。综上，通过结合流感监测网络监测的序列数据，本课题提出的模型能够用于预测季节性流感在抗原性位点上的突变分布，及抗原性距离的变化，能够为疫苗的设计及公共卫生的预防措施起到很好指导作用。