基于分子与功能影像的肝性脑病早期诊断及病理生理学机制研究

Currently, hepatic encephalopathy is much severe and common in China. The early diagnosis of hepatic encephalopathy has important implications, which depends on neuropsychilogical tests. However,the neuropsychiological results have a poor correlation with clinical outcomes. It is necessary to develop advanced methods to improve the early diagnosis of minimal hepatic encephalopathy. Our previous studies found abnormal amplitude of low frequency fluctuation value in the anterior cingulate cortex, increased blood flow and abnormal functional connectivity of the basal ganglia in patients with minimal hepatic encephalopathy, which indicate cortex-basal ganglia-thalamus loop dysfunction in minimal hepatic encephalopathy.However, whether it can be used to early diagnosis of minimal hepatic encephalopathy as an imaging biomarker and its underlying pathophysiological mechanism remain unclear. Further systemical studies will be performed to uncover the findings in our previous studies using molecular and functional imaging and genetics imaging.Specific contents of this proposal are: (1) to demonstrate the reliability of molecular and functional imaging quantitative biomarkers and their pathophysiological basis; (2) to evaluate brain changes during progression course of hepatic encephalopathy in cirrhotic patients, and to search molecular and functional imaging biomarkers in the early diagnosis of minimal hepatic encephalopathy by investigating the effect of transjugular intrahepatic portosystemic shunt and liver transplantation on the cerebral function and structure of cortex-basal ganglia loop with molecular and functional imaging; (3) to explore the relationship of gene, liver, and brain structre and function with new mode of gene-liver-brain axis to search biomarkers for the early diagnosis and the prediction of hepatic encephalopathy. We anticipate our studies can change the diagnostic pathway and management of minimal hepatic encephalopathy, and provide new ideas for the treatment choice of minimal hepatic encephalopathy.

我国肝性脑病（HE）常见且危重，早期诊断意义重大，目前主要依赖神经心理量表，但其与临床结果间相关性差，急需开发新方法提高早期诊断率。在前期发现轻微HE前扣带回低频振幅值、基底节和丘脑血流量及功能连接异常的基础上提出皮层（前扣带回）-基底节-丘脑环路损害；但能否用作早期诊断生物影像指标的可行性及其病理生理机制不明确。利用分子与功能影像并联合影像遗传学技术针对前期发现进行深入研究，具体内容包括：（1）用HE动物模型验证分子与功能影像指标可靠性并评估其病理基础；（2）通过分子与功能多模态影像技术研究肝硬化患者HE演进过程的脑改变，并探讨经颈内静脉门体分流术和肝移植后上述环路各节点结构和功能变化，寻找HE早期诊断的影像指标。（3）通过基因-肝-脑一体化新模式，探索基因、肝脏和脑结构与功能间的联系，为HE早期诊断与预警提供客观指标。预期将改变目前轻微HE诊断路径和处理，为HE治疗选择提供新思路。

肝性脑病的神经病理机制和早期诊断一直是困扰该领域的重大问题，本研究拟通过多模态结构、功能和分子影像学技术解决这些问题。本项目主要内容包括：肝性脑病神经炎症分子影像学研究；肝性脑病早期诊断及神经病理机制研究（肝性脑病的神经病理机制、早期诊断、肝移植术后脑功能影像研究、经颈内静脉肝内门体分流（TIPS）术后脑影响的研究）、遗传影像学研究、终末期肾病神经影像研究。通过本项目开发了基于DPA-714的新的肝性脑病神经炎症成像技术；通过多模态MRI研究，提出了基于血流量和脑功能连接为基础的肝性脑病早期诊断、严重性和预后预警的新方法，发现了TIPS术后脑自适应现象；基于全脑功能连接算法的静息态fMRI研究提出了轻微肝性脑病认知功能损害神经机制假说。收集了700余例健康对照组的行为学、血液及脑影像数据，培育了影像遗传学新的学术方向。开拓了终末期肾病患者功能神经影像学研究的新领域，部分阐明了终末期肾病患者认知功能损害的神经机制及肾移植术后短中期的脑功能和结构改变的规律，获得国际同行高度评价。.自本项目批准以来，共发表/接受发表SCI论文63篇(包括综述7篇，其中7篇未标注)，IF＞5有17篇，其中本专业TOP 1杂志《Radiology》4篇（包括3篇亮点文章和1篇封面文章）。通过本项目培养形成了一支有活力的代谢性脑病神经影像学研究的人才团队。项目负责人获2014年教育部科技进步一等奖（编号：2014-188），是2013年度国家自然科学基金优秀青年基金获得者，2015年度首届教育部青年科学奖、第十五届江苏省青年科技奖暨2015-2016年度江苏省十大青年科技之星、科学中国人（2015）年度人物、十二五期间江苏省科教兴卫工程优秀医学重点人才。通过本项目共培养硕博士研究生14人次，博士后2人次。毕业11名研究生，4人获南京大学优秀毕业生等荣誉，1人获南京军区总医院优秀博士论文比赛一等奖（唯一），7人次获研究生国家奖学金。毕业或出站的研究生和博士后已有7人获得国家自然科学基金资助，1人次入选第五批江苏省“333人才工程”第三层次。