中国肥厚型心肌病心源性猝死的危险因素研究及风险评估模型建立

Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is the leading cause of sudden cardiac death (SCD) in youths. However, the accuracy of SCD prediction by using the current risk factors and prediction models of ACCF/AHA and ESC guidelines was low. Because of the ethnic differentiation, there is no suitable strategy for SCD risk stratification for Chinese patients with HCM. This project is aimed to provide solution for the above questions. We will continue to prospectively enroll patients in our HCM cohort. Through whole-exome sequencing, we will explore the relationship of genotype of disease-causing genes, genetic polymorphisms and rare variants in modifier genes with the risk of SCD in HCM patients, to identify novel genetic risk factors for SCD in HCM. We will also evaluate the known risk factors that were reported in HCM patients from America and Europe or identified by our group. Through this procedure, we will measure the real relationship and hazard ratio of these risk factors in Chinese patients with HCM. Finally, we will established a novel predictive model suitable for SCD prediction in Chinese patients with HCM by re-calculating the genetic, traditional and biomarkers that were really associated with the SCD risk in Chinese patients. Through this project, we hope to find more risk factors for SCD in HCM patients, and reduce the SCD rate in Chinese HCM patients.

肥厚型心肌病（HCM）是年轻人心源性猝死的首要病因，但现有猝死危险因素和风险评估模型的准确性不足，且因为种族差异，缺乏适合中国HCM患者的猝死危险分层手段。本课题聚焦上述HCM防治的临床痛点问题，结合已有的工作基础，进一步扩充完善已建立的大规模HCM前瞻队列，1）通过全外显子测序，分析致病突变基因型、修饰基因多态及罕见变异基因负荷与HCM猝死的关联性，发现HCM猝死的遗传风险因素；2）重新评估欧美人群研究和我们前期研究发现的传统危险因素和生物标记物与中国HCM人群猝死风险的相关性，并明确各个危险因素的相对风险度；3）整合上述新发现的和经过重新评估的遗传因素、传统危险因素和生物标记物，根据中国HCM的实际情况重新分配权重，建立猝死风险评估模型。通过本课题，我们期望通过发现新的HCM心源性猝死危险因素，建立适合中国HCM患者的猝死风险评估模型，为减少我国HCM患者的猝死发生奠定基础。

肥厚型心肌病（HCM）是最常见的遗传性心血管疾病，患病率约为1/500-1/200。心脏性猝死（SCD）是HCM患者死亡的主要原因之一，而且大多发生于年轻的HCM患者,有些患者甚至首发症状就是SCD，往往对患者家庭造成灾难性伤害。安装植入型心律转复除颤器能有效预防HCM患者发生心源性猝死事件，但这是一种有创治疗策略，也会在一定程度上影响患者的日常生活，而且植入型心律转复除颤器价格昂贵。准确地危险分层可识别出高危患者，并对此类患者针对性地安装植入型心律转复除颤器来预防SCD事件，同时也可以避免低风险患者安装植入型心律转复除颤器造成过度医疗。但现有的猝死危险因素和风险评估模型的准确性不足。除了社会和经济因素以外，缺乏适合中国HCM患者的猝死危险分层模型仍是阻碍植入型心律转复除颤器在HCM患者中开展的最大障碍。构建一个适合中国HCM患者的准确的SCD危险分层模型迫在眉睫。本课题建立了大规模HCM前瞻队列，对患者进行详细的临床检查、基因检测和随访，发现了新的HCM患者SCD危险因素，包括生物标志物、影像学和遗传危险因素。我们的研究结果具体如下：.1、在一个纳入1369例HCM患者的队列中评估了国际上现有SCD风险预测模型在中国HCM患者的预测价值，研究发现2019年增强ACC/AHA策略预测表现优于2011年ACCF/AHA指南和2014年ESC指南，但现有的三种危险分层在中国HCM患者中预测准确性均欠佳。.2. 前瞻性招募了977例进行了NT-proBNP检测的HCM患者，研究发现NT-proBNP是HCM患者SCD的独立危险因素，而且能显著改善HCM Risk-SCD模型的预测能力。.3. 研究了986例HCM患者和761例非HCM对照并进行全外显子测序，对FHOD3基因进行遗传分析。研究确定了FHOD3基因截短变异c.1286+2delT是HCM患者的致病突变，携带FHOD3基因罕见变异的患者SCD风险显著高于不携带变异患者。.4. 前瞻性研究发现右室受累（包括右室肥厚、右室梗阻、右室钆对比剂延迟强化）的患者死亡风险显著增高。对798例HCM患者左室LGE进行分16节段定量分析，研究发现总LGE程度与HCM患者SCD风险独立相关。无论LGE分布于左室何处，LGE程度均与HCM患者不良预后相关。.本项目研究结果将有助于改善中国HCM患者猝死风险评估