多级可控组装模拟生物体系的功能

Simulating the structure and function of biosystems through chemically hierarchical assembly can contribute to obtaining assembled materials with bioactive functions, revealing the relationship between chemically assembled structures and biological functions, and ultimately, exploring new modes for accurate diagnosis and effective treatment of major diseases. Among them, mimicking the structure and function of molecular chaperone via the controllable composited assembly can guide us to prepare multi-functionally synergistic artificial molecular chaperone. It will be applied to regulate the protein folding, explore its effective recognition and selective binding to Aβ protein in vivo. Furthermore, new methods for the treatment of Alzheimer's disease can be developed by means of suppressing Aβ protein aggregation, reducing the neurotoxicity of Aβ protein, as well as promoting the degradation of Aβ protein and dissociation of fibrotic Aβ protein. Moreover, in order to simulate the adaptive function of biosystem and meet the requirements of different physiological processes, we utilized the assembly-disassembly process and adopted the strategy that the specific functions of biological assemblies can be triggered only when required. Sequentially, new methods and patterns for precise disease treatments can be constructed, such as cancer chemotherapy and drug resistance issue of anti-microbial. Combining the technique of artificial molecular chaperone and biomarkers, when artificial molecular chaperone selectively binds to Aβ protein, specific fluorescence can be achieved by exciting supramolecular photosensitizer, therefore, high sensitive detection of Aβ protein can be realized. Significantly, combined with the result of animal test, new techniques of early accurate diagnosis of neurodegenerative diseases can be greatly developed.

通过化学多级组装模拟生物体系的结构和功能，获得具有生物活性功能的组装材料，揭示化学组装结构与生物功能之间的关系，探索重大疾病的精准诊断与高效治疗新模式。包括可控复合组装模拟分子伴侣的结构与功能制备多功能协同的人工分子伴侣，用于调控蛋白质折叠，重点探索其体内高效识别及选择性结合Aβ蛋白的功能，通过抑制Aβ蛋白的聚集、降低其神经细胞毒性、促进Aβ蛋白降解以及纤维化Aβ蛋白的解离，探索治疗阿尔茨海默症的新方法。模拟生物体系的自适应功能，通过组装与解组装的过程适应不同生理过程的要求，利用需要时触发生物组装体发挥其特定功能作用的策略，为疾病精准治疗提供了新方法与新模式，解决癌症化疗和细菌的抗药性问题。将人工分子伴侣与生物标记技术相结合，通过人工分子伴侣选择性结合Aβ蛋白后，激发超分子光敏剂发出特定的荧光，实现高灵敏度检测Aβ蛋白，结合动物试验的结果发展退行性神经疾

生物分子通过多重弱相互作用，经程序化多级组装形成具有独特功能的生物活性体系。蛋白质就是通过组装完成从一级结构到高级空间结构的转变从而获得其特定的功能。分子伴侣能够调控蛋白质组装并抑制其错误折叠，可有效辅助其构筑正确的功能结构。本项目将嵌段共聚物可控组装、多种响应性聚合物及功能多肽分子相结合，通过协同作用构建了三种自组装分子伴侣体系，分别模拟天然分子伴侣Trigger Factor、HSP70和GroEL/GroES的结构与功能。系统验证了自组装分子伴侣在辅助未折叠蛋白（新合成蛋白质、变性蛋白质、包涵体蛋白质）折叠，提高蛋白质稳定性，抑制蛋白质错误折叠以及蛋白质转运等方面的功能。利用自组装分子伴侣与未折叠蛋白质相互作用，促进其正确组装，高效调控包涵体蛋白复性，效率达90%以上，且该方法具有广谱性，一种分子伴侣可对多种蛋白质复性。针对蛋白质稳定性差、易聚集变性的特点，利用不同类型的自组装分子伴侣均有效提高了蛋白质的稳定性。针对阿尔兹海默症相关的Aβ和Tau蛋白错误折叠及并发症等关键问题，发展了自组装分子伴侣预防和延缓阿尔兹海默症的新策略，利用自组装分子伴侣在体内选择性结合Aβ，抑制其聚集降低神经细胞毒性，并促进降解。两种动物模型的实验结果都证明其能够预防和延缓阿尔茨海默症的发生和发展，并可进行早期诊断。生物体系的特殊功能主要通过组装结构与分子结构的协同作用构筑。根据该原理，在合成新型共轭聚合物纳米粒子（CPNs）基础上，建立了CPN-叶绿体复合体系，利用CPN量子产率高、低毒性的优势，实现了对光合作用的增强，同时构建了新型活细胞拉曼成像探针，为生物检测方法提供了新的基础手段和技术。另外，通过抗生素与CB[7]之间的超分子作用，构建了可调控抗生素作用的“杀菌开关”，建立了“超分子杀菌”的新方法，有效降低了抗肿瘤药物及抗生素引发的细菌耐药性，为高效治疗肿瘤和细菌感染奠定了基础。