基于"仿生策略"的异喹啉类生物碱化合物库的合成及其药理活性筛选

Alkaloids natural products constitute an enormous reservoir of potential drugs due to their complex structures and diverse biological and pharmacological activities. Inspired by the electrophilic cascade reactions occurred in the biosynthetic pathway of terpenoids, in which the three steps are aptly denoted as 'initiation', 'proliferation' and 'termination', we designed a biomimetic strategy, which is a gold-catalyzed imine-mediated tandem cyclization reaction to develop a general strategy for the synthesis of isoquinoline alkaloid-based libraries using the simple industrial materials and short steps. Based on the strategy, the library will be constructed and screened for a variety of biological activities to find the structure-activity relationships and the mechanisms and biological functions of the potent molecules. The gold-catalyzed tandem cyclization based on imine substrates is a new methodology to be developed, which will compensate for the lack of isoquinoline-like alkaloids library and be an effective tool for the generation of potent alkaloid-like molecules and study of the SAR of those molecules.

生物碱类天然产物由于其结构的复杂性及生物活性的多样性，一直是药物的重要来源。本研究从萜类的生合成途径中包含启动、增殖、终止各阶段的亲电环化过程受到启发，设计了一种新型的"仿生策略"，即亚胺参与的金催化的串联环化反应，旨在发展一种通用的策略，可以使用简单的化工原料和简洁的合成路线，对基于异喹啉类的生物碱化合物库进行合成，继而对合成的化合物库进行各种药理活性筛选，研究其构效关系，并深入研究这些生物碱的作用机制及相关生物学功能。该方法中亚胺作为亲核基团参与金催化的环化反应不仅在合成方法学上是一种全新的尝试，而且可以弥补目前由于异喹啉类生物碱化合物库的缺乏而无法对其展开深入细致研究的空白，这为深入研究其构效关系以及发现具有更好开发潜力的类生物碱化合物提供了一种有效的途径。

生物碱类天然产物的药理活性及结构特征决定了其是很有潜力的用于构建小分子化合物库的模板分子，异喹啉类生物碱就是其中的典型代表。本项目的主要研究内容就是利用“仿生策略”，即亚胺参与的金催化的串联环化反应来合成几类异喹啉生物碱，包括金催化亚胺参与的新型合成方法学的发展、异喹啉类生物碱化合物库的构建、对所合成生物碱化合物库生物活性的初步筛选。我们利用该策略完成了苄基异喹啉生物碱和Tangutorine的母核合成，并获得了一定数量的化合物，以二倍稀释法对其抗真菌的活性进行了初步的筛选，获得了比较好的结果。本项目的研究不仅是金催化有机合成方法学上全新的尝试，也提供了一种构建生物碱化合物的有效途径，具有重要的理论与现实意义。