丹参酚酸B苦参碱复盐抗肝纤维化的机制研究

肝纤维化是一切慢性肝病的共同病理学基础，是发展到肝硬化的必经阶段，并与肝癌的发生有一定的关系，已成为一个危害人类生命健康的世界性问题。现代研究认为，肝纤维化在进入肝硬变之前尚有逆转的可能，如果能阻止其发生，肝硬化及其并发症就能得到有效控制，但目前尚无理想的治疗肝纤维化的药物。因此，探讨肝纤维化的机理，开发有效和毒副作用小的治疗肝纤维化的新药是目前研究的重要方向。本课题组前期研究发现：来自新疆地产植物药苦豆子、新疆鼠尾草的丹参酚酸B苦参碱复盐具有很强的抗肝纤维化和肝损伤的作用，并建立了现代化提取制备、制剂工艺、现代质量控制方法，发现其有望开发成为具有自主知识产权的中药1类创新药物。本项目从整体、细胞、分子水平上进一步探讨丹参酚酸B苦参碱复盐在肝纤维化的发生发展中的作用机制，为研究开发具有自主知识产权的中药1类创新药物奠定研究基础。

肝纤维化（HF）是多种慢性肝脏疾病发展至肝硬化的必经阶段。由于难以根治和危害面广，而与癌症、艾滋病并称"世纪三大顽症"。肝纤维化的研究已成为世界肝病研究领域中的热点课题。因此，寻找一种防止和逆转肝纤维化过程的药物具有重要的临床应用价值。丹参酚酸B苦参碱复盐是利用现代前体药物理论，设计合成的具有抗纤维化作用的新化合物。该化合物具有良好的水溶性和合适的油水分配比，有利于药物的崩解和吸收。本项目从整体、细胞、分子水平上探讨丹参酚酸B苦参碱复盐在肝纤维化的发生发展中的作用机制，为研究开发具有自主知识产权的中药1类创新药物奠定研究基础。.研究发现，丹参酚酸B苦参碱复盐显著抑制CCl4引起的肝脏指数、脾和胸腺指数升高，显著抑制CCl4引起的血清AST和ALT水平升高，显抑制CCl4导致的肝组织MDA升高，并提高GSH和SOD水平。Western blotting法检测组织蛋白TGF-β1表达，结果与免疫组化得到的结果一致。与模型组相比，丹参酚酸B苦参碱复盐可显著降低肝纤维化小鼠NF-κB和Bax的表达，同时提高抗凋亡蛋白Bcl-2水平，提示丹参酚酸B苦参碱复盐可通过调控NF-κB及其下游细胞因子，抑制脂质过氧化损伤，从而进一步抑制HSC激活，以及减少肝细胞凋亡，发挥抗肝纤维化作用。病理学实验结果进一步验证了丹参酚酸B苦参碱复盐的抗肝纤维化作用。总之，本项目研究发现丹参酚酸B苦参碱复盐具有很强的抗肝纤维化和肝损伤的作用，其药效优于丹参酚酸B和苦参碱单独给药，而且我们已经初步阐明了其作用机制，其机制包括影响NF-κB及其下游细胞因子，抑制脂质过氧化损伤，从而进一步抑制HSC激活，发挥抗肝纤维化作用。另外，丹参酚酸B苦参碱复盐也可以通过减少肝细胞凋亡，发挥抗肝纤维化作用。.本项目的研究结果表明，丹参酚酸B苦参碱复盐有望开发成为具有自主知识产权的中药1类创新药物，为将来开发丹参酚酸B苦参碱复盐临床防治慢性肝病提供实验依据。该研究结果具有理论和实际应用价值，目前为止，已发表SCI论文1篇。另一篇英文文献正在投稿中。