EphrinB-EphB 信号系统调控吗啡成瘾及耐受-脊髓与初级感觉神经元机制研究

EphB受体是Eph蛋白受体酪氨酸激酶家族成员之一，EphrinB是其配体，二者可介导独特的双向跨膜信号传递。EphrinB-EphB在胚胎期高表达，正常生理情况下，外周感觉神经元和脊髓表达量极低。在神经损伤所致神经痛过程中，背根神经节和脊髓背角中的EphrinB和EphB蛋白质水平和活性强烈上调，并通过正向信号与NMDA受体相互作用，调控神经痛病理进程；阻断EphB介导的正向信号可显著抑制神经痛的发生和发展。吗啡耐受和神经病理性疼痛在机制上极为相似，申请人的前期研究也证明EphB介导的正向信号调控吗啡诱导的躯体依赖性和急性耐受。详细的分子机制及EphrinB介导的反向信号所起作用并不清楚。本课题将研究初级感觉神经元以及脊髓背角EphrinB-EphB系统正向、反向信号在吗啡成瘾与耐受过程中的作用及分子机制，并为EphB1小分子抑制剂的开发建立筛选平台和收集先导药物。

本课题围绕着初级感觉神经元以及脊髓背角的EphrinB-EphB 系统正向、反向信号在吗啡成瘾与耐受过程中的作用及分子机制开展研究，研究目标是：阐明EphrinB-EphB正向、反向信号在吗啡成瘾与耐受过程中的变化规律以及作用机制。.本研究具有以下发现：1. 阐明了EphrinB-EphB正向信号对吗啡躯体依赖性与耐受进程的关键性作用。2.证明了阻断EphrinB-EphB反向信号对吗啡镇痛作用的急慢性耐受没有显著改善作用。3.揭示了EphrinB-EphB正反向信号信号均与MMP-2/9存在相互作用。4.利用基因敲除鼠和脊髓在体电生理模型，阐明了EphB正向信号对吗啡造模以及高频电刺激导致引起的异常兴奋性和突触可塑性变化有显著影响，并揭示了下游分子机制。.我们的研究数据最终证明脊髓背角的EphrinB-EphB的正向信号而不是反向信号对吗啡处理导致的突触可塑性变化具有关键性影响，其作用机制是通过EphB- Src- NR2B- CaMKII – CREB 级联通路而实现的，同时揭示EphB1胞外区重组蛋白具有良好的镇痛以及抑制吗啡耐受作用。这些发现为吗啡成瘾与耐受这一临床重大问题的解决提供了新的思路。.本课题研究已投稿并接收两篇SCI文章，影响因子分别为8.2与5.7，另有两篇SCI文章准备投稿，培养2名研究生毕业。对照课题计划书，已超额完成研究任务。