K-ATP通道调控神经病理性疼痛-DRG与脊髓机制研究

神经病理性疼痛病因复杂，难以治愈，是困扰人类健康的严重问题，积极探索其发病机制并找到可针对疾病不同病理改变，进行多效治疗的优良靶标是迫切任务。ATP敏感性钾离子通道（K-ATP通道）是一种内向整流性钾离子通道，是机体内耦联细胞能量代谢和电活动的独特生物感受器。申请者前期数据表明：脊髓K-ATP通道开放可以调控脊髓背角突触传递，改善星形胶质细胞功能并显著抑制神经病理性疼痛的进程，提示K-ATP 可能是治疗神经病理性疼痛的有效靶标。但是其参与神经病理性疼痛的细胞和分子机制尚不清楚。本项目将利用神经病理性疼痛的行为学模型，脊髓背角LTP模型结合细胞和分子水平研究， 阐明外周神经元(DRG)与脊髓水平的不同细胞上的各种亚型K-ATP通道参与调控外周/中枢敏化的细胞与分子机制，为神经病理性疼痛的临床治疗提供新的策略，为药物开发提供新的靶标。

ATP敏感性钾离子通道（KATP）被认为可能在神经病理性疼痛的进程中发挥了重要的作用，但是其参与神经病理性疼痛的机制至今不是很清楚。本课题围绕着初级感觉神经元以及脊髓背角的KATP在神经病理性疼痛中的作用及分子机制开展研究，目标是阐明脊髓中的KATP是否以及如何参与慢性疼痛的诱发及维持。我们的研究显示：1）神经损伤后，脊髓中的KATP的SUR1, SUR2和 Kir6.1的亚基表达水平显著降低，而kir6.2水平未见变化。而利用KATP的开放剂克罗卡林可以显著抑制CCI导致的热痛觉以及机械学超敏；2）阐明了KATP参与CCI导致的神经损伤或者高频电刺激导致的脊髓神经元高兴奋性以及突触可塑性增强的分子机制。我们的结果显示，KATP对于神经元兴奋性的调制是通过KATP –NMDA – CaMKII/PKC - CREB 这个信号通路而实现的。3）阐明了KATP对于CCI诱发的脊髓胶质细胞异常活化的影响及分子机制。CCI可以诱发脊髓背角的小胶质细胞和星星胶质细胞的显著活化。神经损伤可以显著增加缝隙连接的组成蛋白connexin 43的磷酸化水平，提示其功能的降低。而KATP的开放剂可以显著抑制CCI导致的这种CX43的改变，同时缝隙连接的抑制剂可以取消KATP开放剂的镇痛作用。同时我们的研究还发现，KATP开放剂也可以显著抑制LTP诱发的脊髓小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，同时也能显著抑制TNF-α 和 IL-1β 诱发的热痛觉和机械学超敏。我们的研究为KATP开放剂用于临床治疗神经病理性疼痛提出了新的策略。在基金的支持下，我们发表了SCI文章三篇，IF分别为5.8， 3.2和3.2，同时还有一篇文章online，三篇文章修回。基金同时也让五位研究生取得了博士和硕士学位。