人体心脏周围脂肪组织棕色化水平与冠心病的关系研究

The increase of visceral adipose tissue is a risk factor for Coronary Artery Disease (CAD). Attributed to its unique anatomical structure, it is suggested that pericardial adipose tissue may be more closely related to CAD. Therefore, it is of great significance to study the correlation between pericardial adipose tissue and CAD. Our previous study found that the pericardial (epicardial and paracardial) adipose tissue were different from subcutaneous adipose tissue, especially the brown adipocyte related genes; compared with non-CAD patient, the pericardial adipose tissue from CAD patient decreased the function of metabolism; ribosome protein S3a (Rps3a) was found to be the candidate protein involved in the function of brown adipocyte. This project will future analysis the role of Rps in brown adipocyte from cell line and animal model. First, human adipose tissues are used to verify the results from proteome; then, DE-2-3 cell line and ApoE-/- atherosclerosis mice are also used to verify the function of Rps and the mechanism involved in the brown fat function. This research can benefit the understanding of obesity as an important etiological factor for CAD, and provide a theoretical basis for the molecular targets for prevention and treatment of CAD.

内脏脂肪组织的增加是冠心病发生的高危因素，而心脏周围脂肪由于其特殊的解剖位置，提示它与冠心病的关系更为密切。因此，深入研究心脏周围脂肪与冠心病的相关性及潜在的作用机制具有重要的意义。我们前期的研究发现心脏周围脂肪（心外膜脂肪和心包外脂肪）不同于皮下脂肪，棕色化程度远远高于皮下脂肪；冠心病发生时，心脏周围脂肪整体代谢水平下降，线粒体功能减弱，棕色化程度降低；通过生物信息学分析筛选到影响心脏周围脂肪棕色化的蛋白质--核糖体蛋白Rps3a。本项目拟从细胞、动物和人体组织标本3个层次研究Rps3a是如何影响棕色脂肪的功能。首先将在人体样品中验证蛋白组学的结果；接着在DE-2-3棕色脂肪细胞和ApoE-/-小鼠模型中,从细胞和动物水平分析Rps3a对棕色脂肪功能的影响，并且寻找受Rps3a调控的因子。通过研究，可深刻理解肥胖成为冠心病的重要致病因素，寻找预防和治疗冠心病提供理论依据。

冠心病已经成为威胁人类健康的严重慢性疾病，心脏周围脂肪组织因其独特的解剖结构和代谢特点，与冠心病的关系越来越得到重视。因此，研究心脏周围脂肪的棕色化水平以及与冠心病的相关性，进而寻找激活棕色脂肪细胞、治疗冠心病的因素及机制具有重要的意义。我们的研究对象为上海市新华医院心外科病房患者，病例组为因冠心病需行冠脉搭桥手术的患者58名；对照组为其他心脏疾病需行开胸手术的患者64名。前期的工作我们发现心脏周围脂肪组织的棕色化水平都要明显高于自身的皮下脂肪组织；进一步发现在冠心病发生发展过程中，心脏周围脂肪组织棕色化水平逐渐下降，通过蛋白组学也发现冠心病组的心脏周围脂肪组织表达低水平的代谢性相关酶，包括糖酵解、三羧酸循环和脂肪酸代谢。.在此基础上，本课题为了进一步寻找引起冠心病的原因，分析了心外膜脂肪和心包外脂肪的差异性。基于解剖中的差异性，我们找到了一种核糖体蛋白RPS3A，在心外膜脂肪中特异性表达下降，同时我们发现在动脉粥样硬化小鼠模型中，血管周围脂肪中的RPS3A也表达下降。进一步的研究工作发现下调RPS3A的表达能够抑制前脂肪细胞发育分化为成熟的脂肪细胞，同时下调成熟脂肪细胞的线粒体数目，从而抑制棕色脂肪细胞发挥产热的功能。在动物体内，我们利用腺病毒局部注射shRNA的方法敲除主动脉根部脂肪组织中的RPS3A，发现敲除RPS3A能够下调棕色脂肪中UCP-1的含量、加速血管的炎性反应、进而促进动脉粥样硬化的发生。.综上所述，我们的实验结果发现冠心病人群的心脏周围脂肪棕色化水平以及碳代谢相关酶类表达水平下调；主要是由于心外膜脂肪组织中RPS3A的下调引起了线粒体功能的紊乱，从而引起动脉粥样硬化及冠心病的发生。