SUMO特异性蛋白酶1（SENP1）调控脂肪组织巨噬细胞活性和白色脂肪组织棕色化的作用与机制

Adipose tissue IL-33-ILC2s axis plays a central role in beige adipocytes maintenance. Decreased ILC2 populations in WAT is a conserved characteristic of obesity in mice and humans，but the underlying mechanisms are not entirely clear. Our preliminary results showed that SENP1 was robustly induced in adipose tissue macrophage from high fat diet (HFD) induced obese mice. We further generated macrophage-specific SENP1 knockout mice, and found that SENP1 deficiency in macrophages protected the mice from HFD-induced obesity with increased energy expenditure compared with HFD-fed control mice. Higher expression levels of IL-33 mediated ILC2s activation was detected in white adipose tissue of macrophage-specific SENP1 knockout mice. Based on these results we hypothesize that macrophage SENP1 plays an important role in suppressing the activity of IL-33-ILC2s axis which associates with diminished browning of white adipose tissue, leading to the onset of obesity. In the present study, we will further analysis the mechanism of SENP1 in regulating adipose tissue macrophage during obese pathogenesis. Additionally, delineate the relationship of macrophage with IL-33-ILC2s axis. Finally, to clarify the role of IL-33-ILC2s axis in protecting macrophage-specific SENP1 knockout mice from HFD-induced obesity. This project will provide experimental basis for SENP1 as a potential therapeutic target for obesity and metabolic diseases.

脂肪组织IL-33-ILC2s轴对维持米色脂肪细胞功能有重要作用。脂肪组织中ILC2s数量减少与肥胖发生有关。我们前期发现高脂饮食(HFD)诱导SUMO特异性蛋白酶1（SENP1）在脂肪组织巨噬细胞中高表达。巨噬细胞特异性SENP1敲除小鼠机体能量消耗增加,并能抵御HFD诱导的肥胖。进一步分析发现该小鼠脂肪组织IL-33含量增加和ILC2s数量增多。因此我们推测SENP1通过调控巨噬细胞功能来抑制脂肪组织中IL-33-ILC2s轴的活性，干预脂肪组织棕色化过程和促进肥胖的发生。本课题拟在前期工作基础上，重点研究以下科学问题：1.明确肥胖发生过程中SENP1对脂肪组织巨噬细胞的调控作用；2.探讨脂肪组织巨噬细胞调控IL-33-ILC2s轴的作用机理；3.明确IL-33-ILC2s轴在SENP1缺失的巨噬细胞抵抗肥胖中的作用。这些研究将为以巨噬细胞SENP1为靶标干预肥胖发生提供新的实验依据。

脂肪组织是机体重要的能量存储器官和内分泌器官，依据功能和细胞分化来源的不同，可分为白色脂肪组织和棕色脂肪组织两大类：白色脂肪组织主要以甘油三酯的形式储存机体摄入的能量。棕色脂肪组织主要通过高表达解偶联蛋白 UCP1，促进脂肪酸氧化，实现非颤栗性产热，从而维持体温同时消耗能量。在白色脂肪组织中还存在一种可诱导的类棕色脂肪，称之为米色脂肪。诱导米色脂肪生成的过程被称为白色脂肪组织棕色化。镶嵌在白色脂肪组织中的米色脂肪，具有燃烧能量，减轻体重，改善糖、脂代谢的特性，因此调控白色脂肪组织棕色化是抵御和改善代谢紊乱的一个新的治疗策略。然而白色脂肪组织棕色化的调控机制尚不十分明确。内脏脂肪组织中IL-33-ILC2s轴与米色脂肪细胞的功能维持密切相关。肥胖的发生伴随着内脏脂肪组织ILC2s细胞数量的减少及活性的降低，但相关机制仍不明确。我们的研究发现在高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠模型中，SUMO特异性蛋白酶1（SENP1）在脂肪组织巨噬细胞中高表达。在条件性敲除小鼠模型中，巨噬细胞特异性SENP1敲除小鼠（CKO）机体能量消耗显著增加，能够抵御肥胖和并维持胰岛素敏感性。进一步分析发现CKO小鼠脂肪组织巨噬细胞通过分泌OPN调控脂肪组织基质细胞的增殖和IL-33的表达，从而促进内脏脂肪组织中IL-33-ILC2s轴的活性，调控米色脂肪细胞生成并抑制肥胖的发生。本课题的研究为以巨噬细胞SENP1为靶标干预肥胖发生提供了新的理论和实验依据。