精准靶向新环路SUMlPV-dDGPV干预AD中记忆缺失的机制

Memory loss is one of the most common clinical symptoms in Alzheimer's disease (AD), which is highly related to hippocampal synaptic degeneration, but the underlying neural circuitries involved are not clear，especially, the relationship between the circuits, which could modulate hippocampal synaptic inputs, and memory loss in AD remain unknown. SUM could modulate the Theta oscillation and enhance synaptic inputs in DG. Our previous work demonstrated that a new circuit in SUM, SUMlPV-dDGPV, which strongly projected to dDG, may be impaired in AD mice models. Based on these work, the proposed study will use a combination of optogenetics and chemogenetics applications, neural tracing technology, and electrophysiological recording methods on AD mice models to study the relationship between the changes in SUMlPV-dDGPV and memory loss in AD, and the effectiveness of intervention in memory loss via an optical treatment that is precisely targeted to SUMlPV-dDGPV. This project will expand the knowledge of neural circuit mechanism of memory loss in AD, and promote the development of deep brain stimulation in AD.

记忆缺失是阿尔茨海默病中（Alzheimer’s disease，AD）最常见的临床症状之一，其与海马突触环路退化密切相关，但涉及的具体神经环路仍未完全阐明，特别是调制海马信息输入的神经环路和记忆缺失之间的关联还不清楚。研究证实乳头体上核（supramammillary，SUM）调制DG中Theta振荡，增加DG的突触输入。预实验发现SUM中新环路SUMlPV-dDGPV对海马背侧DG投射强烈，并且在AD模型小鼠中该环路可能损伤。所以，本项目拟在此基础上，运用AD模型小鼠，结合特异操控神经元活性的光遗传学及化学遗传学技术、病毒示踪技术、离体和在体电生理记录的方法，探讨AD中SUMlPV-dDGPV环路结构和功能的变化与dDG记忆缺失之间的关联、以及光遗传精准靶向SUMlPV-dDGPV环路干预记忆缺失的有效性。这将拓展AD中记忆缺失的神经环路机制，促进精准靶向的脑深部刺激在AD领域应用。

海马突触功能与学习记忆密切相关。探索影响海马突触功能新的神经环路、分子机制及潜在干预手段是本项目的主要研究内容。.第一，在注意缺陷多动障碍（ADHD）中警觉和学习记忆异常的神经环路/细胞机制研究上，我们发现：DG投射的SUM神经元是触发警觉的关键；警觉行为能增强动物的学习记忆能力，并且该增强需要DG投射的SUM神经元的激活和SUM-DG投射易化的DG突触功能，长时程抑制；在ADHD中，警觉和学习记忆普遍损害。而在ADHD模型大鼠中，靶向性的兴奋投射向DG的SUM神经元，成功逆转了ADHD大鼠的警觉和学习记忆缺陷，说明SUM-DG是ADHD中警觉和学习记忆损伤的重要机制、也是深部脑刺激或经颅磁刺激干预的潜在靶标。.第二，在40Hz视觉刺激与脑功能、认知之间关系的研究上，我们发现：野生型小鼠每天接受1小时40 Hz或10 Hz的视觉闪烁持续7天，在硬件上（激活的脑区和海马的信息输入连接）和软件上（海马局部震荡、SC-CA1突触可塑性表达）没有显著区别；40 Hz视觉刺激损伤CA1中LTP易化LTD，使已经形成的位置细胞的位置场，变得不稳定；但对 APP/PS1的阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）转基因小鼠学习记忆无显著影响。我们的研究说明，令人瞩目的体外非侵入性7天40 Hz的慢性光刺激在野生型小鼠上产生类似应激的作用，但在AD小鼠中至少不能从改变传统突触功能的角度改善动物学习记忆。.第三，AD中海马突触功能退化的分子机制方面，我们发现二甲双胍抑制Cdk5活性可以改善突触功能进而改善AD中学习记忆障碍。