BATF3基因在结肠“炎-癌”演进过程中的作用及调控机制研究

Colon cancer is a malignant tumor with high morbidity and mortality, and Ulcerative colitis (UC) is one of the important factors that inducing colorectal cancer. Therefore, it has an important scientific significance to study the key genes which play an important regulatory role during colon cancer formation from UC. BATF3 gene is a important nuclear transcription factor, which is involved in infection immunity and tumor immunity by regulating CD8+DCs and CD103+DCs. Our previous studies have found that BATF3 is highly expressed in human and mouse colon cancer tissues, and knockdown of BATF3 gene can inhibit the growth of colon cancer in the "AOM+DSS" induced colon cancer model. And BATF3 can raise the concentration of granulocyte (TANs) into the intestinal tract by up regulation of CXCL2、CXCL5. Therefore, the mechanism of the project will be in-depth study of BATF3 regulation the process of colonic “inflammation - cancer” in the process of mice by colonoscopy observation, knockdown of TANs in vivo and in vitro chemotaxis, bone marrow transplantation and immune reconstitution, protein chip detection, pathological detection, signal pathway research, clinical experimental samples. BATF3 would be proved as a novle biomarker for colon cancer diagnosis and therapy.

结肠癌是发病率和死亡率很高的恶性肿瘤，而溃疡性结肠炎是诱发结肠癌的重要因素之一。因此，研究结肠“炎-癌”演进过程中发挥重要调控作用的关键基因的功能意义重大。BATF3基因是一个重要的转录因子，通过调控CD8α+DCs、CD103+DCs参与感染免疫和肿瘤免疫。我们研究发现BATF3在人和小鼠的结肠癌组织中高表达，在“AOM+DSS”诱发的结肠“炎-癌”模型中发现，敲除BATF3基因能抑制结肠癌生长，研究发现BATF3能通过上调CXCL2、CXCL5从而募集中性粒细胞（TANs）到肠道部位，促进结肠癌的生长，但作用机制不清楚，也未见文献报导。因此，本课题将通过小鼠肠镜活体观察、TANs体内敲除和体外趋化、骨髓移植进行免疫重建、蛋白芯片检测、病理学检测、信号通路研究、临床样品研究等实验，对BATF3调控结肠 “炎-癌”过程中的作用机制进行深入研究，将为结肠癌的诊疗提供实验基础和候选的分子标记物

经过课题组成员在过去4年的研究，我们已经完成了该课题的研究目标和任务，对BATF3基因调控结肠炎和结肠炎相关结肠癌发生的作用和分子机理进行了深入研究，取得了一系列原创性的研究成果。本课题相关的主要研究成果发表在Mucosal Immunology，本课题负责人为该论文的通讯作者，本课题基金号81773050为该论文的第一标注基金号。依托本课题，培养博士研究生1名，硕士研究生2名。.在本课题基金的资助下，本课题申请人及团队利用BATF3基因敲除小鼠和对照小鼠建立了结肠炎和结肠癌模型，发现BATF3基因具有促进结肠炎和结肠癌发生的作用。在明确中性粒细胞和CXCL5是BATF3调控肠炎和肠炎相关肠癌发生的靶向细胞和下游靶点蛋白的基础上，我们利用中性粒细胞清除小鼠和CXCR2抑制剂处理小鼠反向验证了中性粒细胞和CXCL5是BATF3促进结肠炎相关结肠癌发生的关键下游靶点。分子机制研究表明BATF3蛋白通过与JunD蛋白形成异源二聚体，直接促进CXCL5基因的转录。在人结肠癌组织中的免疫组化染色结果表明BATF3、CXCL5和CD66b在病人CRC组织中高表达，且BATF3与CXCL5、CD66b的表达呈正相关，提示在病人CRC组织中，BATF3可通过促进CXCL5的表达来募集中性粒细胞，从而促进CRC的发生和发展。本课题研究表明肠上皮细胞表达的BAFT3通过与JunD结合形成蛋白二聚体，直接促进了CXCL5的转录和分泌，从而募集了CXCR2+的中性粒细胞，进而促进了AOM/DSS诱发的CAC的发生和发展。本课题的发现为深入了解BATF3调控CAC的作用和机理奠定了坚实的实验基础，为结肠癌诊疗与预后提供了新的候选分子靶点。