有机小分子催化剂介入的不对称交叉脱氢偶联反应研究

Asymmetric catalysis approaches to construct chiral centers of organic compounds, play a key important role in organic synthesis, especially in the chiral drug synthesis. While, the development of green effective synthetic methods with atom-economy and shorter synthetic routines is highly desirable in current organic synthesis. The cross-dehydrogenative coupling (CDC) reaction can be an efficient and relatively clean strategy in organic synthesis. The CDC reaction can realize the direct coupling of two C-H bonds, that avoids the pre-functionalization of substrates therefore greatly short the synthetic routines. The racemic CDC reaction has been extensively studied, but the challenging highly enantioselective CDC reaction is scarce, that urgently needs to be further developed. In addition, with the rapid development of chiral organic small molecule catalysts, organocatalysis has been one of the most important tools for asymmetric synthesis. This project will develop the organocatalyst mediated novel asymmetric cross-dehydrogenative coupling reactions to realize the greener and more efficient construction of chiral centers. And the developed methods also will be applied for the synthesis of chiral drugs and other biologically active chiral compounds.

利用不对称催化的方法构建有机化合物的手性中心在有机合成、特别是在手性药物合成中起着至关重要的作用。同时，绿色且高效的合成方法的发展也是有机合成领域的一个非常重要的研究方向和目标。交叉脱氢偶联(CDC)是一种有效而且相对清洁的反应策略，因为其在氧化的条件下可以直接实现两个C-H键的偶联，从而避免了原料的预功能化，进而极大地缩短了合成步骤、提高了反应效率。而就目前来说，此类相关的消旋CDC反应已经得到了深入的发展，但是具有挑战性的高对映选择性CDC反应的研究还相对较少，且有待于进一步的开发和利用。另外近年来随着有手性机小分子催化剂的快速发展，有机小分子催化已经成为不对称合成中非常重要的手段之一。本申请项目计划开展有机小分子催化剂介入的新型不对称交叉脱氢偶联反应研究，从而实现相对绿色而有效的新颖手性中心的构建，进而并将其相关方法应用于手性药物以及其它具有生物活性的手性化合物的合成中。

交叉脱氢偶联(CDC)是一种有效而且相对清洁的反应策略，因为其在氧化的条件下可以直接实现两个C-H键的偶联，从而避免了原料的预功能化，进而极大地缩短了合成步骤、提高了反应效率。本项目主要完成了三个方面的研究成果：（a）我们成功发明了一种新型的有机海绵光催化剂，并成功用于可见光驱动的交叉脱氢偶联反应。具体的，我们将高分子材料科学领域的表面修饰和聚合物刷合成技术应用于有机光催化剂的发展，成功发展了一种简便有效的步骤来制备有机海绵光催化剂，并将有机染料类光催化剂玫瑰红负载于PDMS海绵上。这种海绵光催化剂在可见光的激发下对于交叉脱氢偶联反应显现出卓越的光催化活性。在循环利用15次之后，海绵光催化剂活性并未出现明显降低。通过自制的简单连续流动反应装置能有效地进行克级反应。这些结果表明PDMS海绵是一种具有很好发展前景的固相有机光催化剂载体。（b）另外我们还设计、合成了一种新的双功能有机海绵光催化剂，既有可见光催化的作用，也有有机小分子催化的作用。具体地，选用的载体为聚二甲基硅氧烷（PDMS）海绵，光催化剂为玫瑰红（RB），小分子有机催化剂为脯氨酸（Pro），通过固相合成（SPPS）的技术将三者依次链接。该催化体系能够起到协同催化，并提供疏水微环境的作用，使四氢异喹啉和酮在水相中顺利地发生交叉脱氢偶联（CDC）反应，反应条件温和，收率较高。（c）我们以负载在氧化石墨烯上的钯纳米粒子(PdNPs/GO)作为催化剂，成功发展了第一例非均相导向Csp2−H乙酰氧基化方法学。该方法的实用性在于催化剂制备简单，催化效率高，官能团适应性广和放大量反应容易。热滤试验和Hg (0)毒害实验表明反应为非均相催化机理。此反应从形式上也可以算为脱氢的偶联反应。