基因环境交互作用对铬酸盐所致遗传损伤的机制研究

Gene-environment interaction is meaningful on improving the accuracy of risk assessment and revealing the health effect and mechanism of environmental hazards. Chromium and its compounds have been identified as one of the most serious harmful occupational hazards in China. This project intended to establish a prospective epidemiological study to evaluate the occupational chromate exposure and other possible factors using the environmental monitoring, biological monitoring and questionnaires, and then filter the functional single nucleotide polymorphisms and haplotypes of the early health effect from the main pathways of oxidative stress, DNA damage and repair between the chromate exposed group and control group. Based on the evidences above, the gene-environment interaction model will be established using statistical methods such as logistic regression analysis, crossover analysis, multifactor dimensionality reduction analysis and Bayesian generalized linear models, which will be validated by the follow-up data to constantly adjust the proportional contribution of exposure scores and genetic risk scores to discuss the significance of gene-environment interactions on early health effects of chromate exposed workers, which will promote carcinogenic mechanism development, further consider the individual susceptibility when the public health policy will be formulated, and improve the efficiency of health prevention.

基因环境交互作用研究，在一定程度上提高了环境有害因素健康危险度评价的精确性，在揭示环境有害因素致病规律及机制方面具有重要价值。铬及其化合物是我国重点控制的一类污染物，也是典型的职业有害因素。本项目拟通过建立铬酸盐职业接触者队列，同时选取一定的对照人群，进行前瞻性流行病学研究。通过环境监测、生物监测及问卷调查，对以铬酸盐为主的环境有害因素暴露进行系统评价，选择氧化应激及DNA损伤与修复等早期毒作用通路上有意义的基因多态位点及单体型进行分析，采用Logistic回归分析、叉生分析、多因子降维法及贝叶斯广义线性模型等统计方法，探讨基因环境交互作用，并利用随访数据对其进行验证，不断调整暴露分值与遗传危险分值的计算策略，阐明基因环境交互作用在铬酸盐所致遗传损伤中的机制及意义，促进职业致癌物致癌机制的研究，也有利于公共卫生政策制定过程中，对群体及易感个体的统筹兼顾，提高卫生防治效率。

六价铬酸盐作为典型的环境和职业致癌物，广泛威胁着职业人群及普通居民的健康，先后被纳入国家《优先控制化学品名录》和《有毒有害大气污染物名录》。然而当前尚缺乏针对性的生物监测指标，不利于铬酸盐接触人群健康风险评估和管理。本研究依托我国北方三家铬酸盐生产及应用企业，通过每年调查，建立了铬酸盐职业接触人群队列（The occupational chromate exposure dynamic cohort of China, OCEDCC）。通过文献复习和文献计量学分析，在探讨了职业健康监护实践中的伦理问题基础上，通过定点和个体采样，我们开展了铬酸盐职业环境暴露评价和生物暴露评价，探讨了外周血多种金属元素之间的交互作用对机体遗传损伤的影响；通过微核率（micronucleus frequency rate, MNF）、微核细胞率（micronucleus cell, MNC）、尿8-OHdG和外周血线粒体DNA拷贝数（mitochondrial DNA copy number, mtCN）等不同指标，从多层次、多水平综合评价了铬酸盐所致的遗传损伤类型；结合铬酸盐毒作用通路，采用基质支持的激光释放/电离飞行时间质谱和MassARRAY® Typer 4.0.2技术，对铬酸盐毒性机制相关的氧化还原、遗传损伤修复和细胞周期调控等毒性通路中的23个基因54个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）位点进行了分析，研究了基因-环境交互作用在铬酸盐所致遗传损伤中的意义。研究结果发现：①所调查的3家企业，车间空气中铬（Air chromium, A-Cr）浓度均小于50μg/m3，符合国家职业卫生标准（GBZ 2-2002）作业场所接触限值，但A-Cr平均浓度仍显著高于美国政府工业卫生家协会规定的2.0μg/m3（2018）；②铬酸盐职业接触可以引起人群外周全血铬（whole blood chromium, WB-Cr）显著升高，WB-Cr浓度几何均数±标准差为6.06±12.93μg/L，显著高于对照组1.43±2.11μg/L。③铬酸盐长期接触的职业人群，机体内血清急性炎症蛋白hs-CRP含量呈减少的趋势，机体可能通过hs-CRP代偿性激活补体C1q，启动免疫炎症反应，以应对铬酸盐进入机体产生的毒性反应。同时观察到，随着WB-Cr浓度