大气颗粒物（PM2.5）及有效组分对大鼠遗传物质损伤及修复的影响

In recent years, as a class I carcinogen, the hazard of the atmospheric particulate matter (PM2.5) has been widely concerned. The components of PM2.5 showed significant differences of seasonal characterization, especially between summer and winter in North China. To understand the genetic hazard and the contribution of different components of PM2.5, the PM2.5 exposure assessment and its physicochemical characterization will be performed. Based on multiple-disciplines, effects of PM2.5 which was collected in the winter and summer of Beijing on genetic damage and repair will be observed in experimental animals by the combined application of epigenomics and metabonomics technologies and a stratified set of genetic damage biomarkers considering the genes from genetic damage repair system. Then the critical and representative pathway will be constructed to identify the initial molecular events during the process of genetic damage induced by PM2.5 and explore the action model and possible rules about genetic damage and repair induced by PM2.5 and its components by analyzing biological information and toxicological data. This project will enrich the understanding of the gentetic hazars of PM2.5 and its key effective components.

近年来，PM2.5作为I类致癌物造成的健康危害被广泛关注。PM2.5呈明显季节性变化，北方地区夏季与冬季颗粒物化学组分差异明显。了解颗粒物遗传毒性危害及有效组分，是开展颗粒物健康风险评估尤其是致癌风险评估的关键信息，也是对颗粒物不同污染源采取分阶段优先控制的重要依据。本项目拟在PM2.5环境监测和理化表征基础上，观察冬季及夏季来源的PM2.5对实验动物遗传损伤及修复的影响，综合运用表观组学和代谢组学技术，围绕遗传损伤修复核心网络，结合多个早期遗传损伤观察指标，评价PM2.5及其组分的早期遗传损伤效应及对修复的影响，利用生物信息学和毒理学数据进行遗传毒性通路挖掘及网络模型构建，识别PM2.5致遗传损伤通路起始分子事件，探索PM2.5及其组分遗传损伤作用模式，揭示PM2.5可能诱发遗传损伤和修复变化规律，丰富发展对PM2.5遗传危害性的认识。

本研究成功建立了大气污染物低水平实时长期暴露的SD大鼠染毒模型及PM2.5高浓度、短期暴露的SD大鼠染毒模型。结合多个遗传损伤观察终点，发现大气污染物低浓度、长期暴露，可增加大鼠染色体断裂或缺失、DNA双链断裂和线粒体DNA损伤，微核、γ-H2AX和线粒体DNA拷贝数是评价PM2.5暴露较为敏感的遗传损伤效应标志物。PM2.5高浓度、短期暴露模式下，遗传损伤效应主要表现为DNA氧化损伤；停止暴露修复一定时间，DNA氧化损伤可恢复至对照水平。由此，大气污染物不同暴露模式产生的遗传损伤效应不同；PM2.5高浓度、短期染毒所致DNA氧化损伤，有修复的可能。.进一步，围绕遗传损伤不同修复通路，系统评价了参与大气污染物所致遗传损伤修复的代表性基因表达水平。研究发现，高浓度PM2.5短期暴露可激活直接修复、碱基切除修复及核苷酸切除修复通路；而低浓度、长期暴露可激活直接修复、核苷酸切除修复及同源重组修复通路。提示，大气污染物不同暴露模式所启动的遗传损伤修复网络中作用靶点有所不同。.围绕大气污染物暴露所致遗传损伤效应的机制，观察了大气污染物暴露对Nrf2和NF-kB通路的扰动作用，结合实验动物多脏器病理形态分析，提出机体氧化应激和炎症反应参与了大气污染物暴露所致健康效应的机制解释。结合miRNA高通量测序、靶基因预测以及KEGG通路富集分析等，发现差异表达miRNA调控靶基因主要参与MAPK通路、炎症介导的TRP通道、Toll样受体信号通路调节，从另外一个角度，进一步确认炎症免疫反应与颗粒物致病机制有关；同时，差异miRNA调控的靶基因也参与非同源末端连接，提示大气污染物暴露可通过miRNA表达调控，影响遗传损伤修复网络。.本课题为识别大气污染物不同暴露模式的遗传损伤效应标志物、筛选遗传损伤修复网络中的作用靶点、构建毒性机制通路提供了毒理学证据，并发现表观遗传修饰可能成为大气污染物暴露与遗传损伤关联的生物学机制。截至目前，本课题共培养博士生1名、硕士生4名。在Journal of Hazardous Materials等杂志，发表SCI收录论著7篇，还有大部分工作待发表。