miR-425-5p通过下调 MIEN1 表达调控Th细胞分化干预自身免疫性心肌炎的机制的研究

Viral myocarditis (VMC) is a relatively common, especially in young adults, but potentially life-threatening disease, for which specific and effective therapy is lacking. T-cell-mediated immunity are thought to arise as a consequence of a viral infection. Agilent Whole Rat Genome Microarray 4×44K was adopted to screen genes differentially expressed in samples of cardiomyocytes from rat experimental autoimmune myocarditis (EAM) and migration and invasion enhancer 1 (MIEN1) messenger RNA (mRNA) level was found to be most markedly increased in the genes. By using the soft of microRNA database we predicted the putative target miR-425-5p. Based on these results, we speculate that, 1) miR-425-5p might promote the development of EAM via down-regulating MIEN1 Expression ; 2) miR-425-5p may be a new biomarker of VMC , which can lead to early diagnosing VMC and predicting the results; 3) miR-425-5p may exacerbate the severity of myocardium by regulating the differentiation of Th Cells; 4) miR-425-5p might be a promising target of therapy.

心肌炎是儿童及青壮年常见的疾病，其诊断和治疗均存在难点，迄今为止，心肌炎的治疗尚没有特异有效的方法。基于T细胞介导的自身免疫反应在心肌炎的免疫损伤中起重要作用，结合我们课题组前期成功建立EAM大鼠动物模型和慢病毒载体，借助Agilent全基因组表达谱芯片技术筛选出迁移侵袭增强因子 1（MIEN1），结合目前预测 miRNA 靶基因的常用数据库，确定 miR-425-5p 作为研究对象，拟进一步验证：1）miR-425-5p通过下调MIEN1，对EAM具有促进性作用；2）外周血miR-425-5p可以作为心肌炎的生物标志物，可以用于早期诊断心肌炎及判断心肌炎患者预后；3）miR-425-5p可以干预Th细胞（Th1/Th2、Thl7/Treg细胞）分化，进而导致心肌损伤及心肌重构；4）miR-425-5p作为心肌炎药物治疗靶点是具有可行性的。

心肌炎是好发于儿童及青壮年且存在死亡风险的非缺血性炎性心肌病变。由于缺乏特异性的诊断标记物及根治性的治疗方案，心肌炎的早期诊断和治疗被公认是世界范围内极具挑战性的临床难题。随着分子生物学技术的发展和测序技术的改进，非编码RNA已成为剖析疾病发病机制的关键突破口。. 本研究结合临床实验探索miR-425-5p在儿童暴发性心肌炎中的表达、临床意义及生物学功能，结合细胞及动物实验主要对miR-425-5p在自身免疫心肌炎中的表达、功能及其机制进行了探讨。本研究证实:1.外周血miR-425-5p可以作为心肌炎的生物标志物，可以用于早期诊断心肌炎及判断心肌炎患者预后；同时探测了外周血tsRNA、lncRNA、circRNA等其他心肌炎相关ncRNA的临床意义。2.明确miR-425-5p与心肌炎发生发展的时空关系，证实miR-425-5p与心肌细胞炎症损伤的发生发展存在时间相关性，与心肌细胞炎症损伤程度存在一致性。同时完善了其他心肌炎相关ncRNA在心肌细胞炎症损伤中的表达及功能。3.证实miR-425-5p可以干预Th细胞（Th1/Th2、Thl7/Treg细胞）分化，进而调控心肌炎性损伤，miR-425-5p作为心肌炎药物治疗靶点是具有可行性的。同时对其他心肌炎相关ncRNA在心肌细胞炎症损伤中的机制进行了初步探索。总之，项目组详细阐述了心肌炎发生发展过程中的miR-425-5p失调和T细胞免疫失衡及其相关信号通路的作用机制，构建了心肌炎发病机制的免疫网络；系统、完整的进行了ncRNA在儿童暴发性心肌炎中的表达谱分析和功能分析，并提出了多个可以用于早期诊断心肌炎的生物标志物，这些研究在国际上尚属首次，填补了心肌炎发病机制的理论空白。. 目前项目组负责人韩波为通讯作者已发表中文核心期刊3篇，SCI论文13篇，总影响因子达56.193分，另有5篇相关文章在撰写和投稿中。项目组负责人韩波共培养已毕业的博士研究生5名，已毕业的硕士研究生6名。2019年至2022年项目组负责人韩波共参加欧洲心脏病年会并壁报交流1次，中华医学会全国儿科学术大会专题讲座3次，中华医学会第二十七次全国儿科学术大会大会发言、电子壁报、书面交流共28篇。