基于介孔二氧化硅结构功能化的高血压药物时辰释放行为研究

Controlled release of hypertension drug is very important due to the circadian rhythm of hypertension and other cardiovascular diseases. However, the design of such controlled release system is remain challenge task though a lot of research works been carried out. The purpose of this proposal is to develop a general design principle and useful drug release system. Nifedipine and metoprolol with different chemical function groups are selected as the typical medicine. The surface function of mesoporous silica is the main technical approach for the controlling of releasing properties. The drug loading mechanism on mesoporous silica with large mesopore size and small particle size will firstly be declared. The diffusion, adsorption and release properties of drug will be modified through the controlled surface function and achieve “zero order drug releasing” from the functioned mesoporous silica. Then a polymer layer with pH response property will be prepared on the mesoporous silica through self-assembly approach, and the controlled release of drug in different organ of body through the utilization of the difference microenvironment of different organs like stomach and intestines. Controlled release system with different release properties such as zero order releasing or first fast releasing followed by zero order releasing. This study in this project will provide the basis for the clinical administration.

高血压用药物的控制释放在临床上具有重要意义，一直是国际上的研究难点。本申请面向高血压用药物控制释放体系构建，以实现时辰释放为目标、美托洛尔及硝苯地平为切入点、表面结构功能化为主要技术手段，厘清小尺寸、大孔径介孔二氧化硅微球内药物分子负载机制，通过介孔氧化硅孔壁官能团化选择性修饰研究所负载药物扩散、吸附及释放行为，实现药物分子的零级可控释放；通过在介孔氧化硅孔口引入具有pH响应特性的高分子包覆涂层，利用人体微环境（酸碱性）差异，实现药物在人体内的选择性释放，结合介孔表面功能化设计，实现在人体消化系统内不同部位恒速释放以及一定比例（15%-30%）快速释放而后恒速释放等，获得具有普适意义的药物时辰控制释放体系，以期获得临床应用。

高血压用药物的控制释放在临床上具有重要意义，一直是国际上的研究难点。本项目面向高血压用药物控制释放体系构建，以实现时辰释放为目标，面向高血压用药物控制释放体系构建，以实现时辰释放为目标、美托洛尔及硝苯地平为切入点、表面结构功能化为主要技术手段，厘清小尺寸、大孔径介孔二氧化硅微球内药物分子负载机制，通过介孔氧化硅孔壁官能团化选择性修饰研究所负载药物扩散、吸附及释放行为，实现药物分子的零级可控释放。项目已按研究计划完成相关研究内容，所得主要结论如下：1）以项目组自主合成的嵌段共聚物为模板合成了适宜于药物控制释放的大尺寸介孔二氧化硅材料；2）通过介孔二氧化硅表面改性及PH敏感响应层的包覆，实现了酒石酸美托洛尔的时辰释放，降低了晨峰效应，实现了与商业化缓释药物类似的缓释效果，并通过分子动力学模拟澄清了药物的缓释机制；3）探索了难溶性高血压药物如硝苯地平等在介孔二氧化硅材料上的缓释效果，结果表明对难溶性药物，所构建的药物释放体系也具有较好的缓释效果，但由于难溶性药物溶解度受PH影响较大，难以进行PH相应调节，其控制释放难度远高于美托洛尔等可溶性药物。综上所述，本项目通过表面官能团化及PH响应等方法的集成构建了具有较普遍适用性的药物缓释体系，实现在人体消化系统内不同部位恒速释放以及一定比例（15%-30%）快速释放而后恒速释放。本项目已经在国内外杂志上发表数篇学术论文，并申请多项中国专利。