载美托洛尔的介孔纳米囊的制备及其脉冲控制释药机理的研究

Hypertension and other cardiovascular diseases have circadian rhythm, chronotherapy can effectively improve the efficacy of drugs to reduce cardiovascular morbidity and mortality.Metoprolol is the "almighty" drug of hypertension, coronary heart disease and other cardiovascular diseases,however, current clinical used metoprolol conventional tablets and sustained release tablets are still not fully meet the clinical requirements.Chronotherapy according to the body's circadian rhythm, and maintenance therapy (pulsatile controlled drug delivery system) are the hot and difficult for the current study. Thus, we propose that metoprolol molecular structure modification to adjust the size of its solubility. To prepared mesoporous silica microspheres using the microemulsion, and adjust its particle size mesoporous structure, then loading metoprolol and forming mesoporous nanocapsules. The organic layer of methyl cellulose polymer coated on the surface of the nanocapsules, to form organic - inorganic nano core-shell drug loading system. Using the synergy effects of structural modification, nanostructure of the loading drug, and organic coating layer to achieve its pulse control，and understand its release mechanism. Finally,it will provide the basis for the clinical administration.

高血压等心血管疾病的发作具有时辰节律性，采用时辰治疗可有效提高药物的疗效，降低心血管疾病的发病率和死亡率。美托洛尔是治疗高血压、冠心病等心血管疾病的"全能"药物，但目前临床使用的美托洛尔普通片和缓释片仍不能完全满足临床要求。能够根据人体的生物节律特点，控制释放药物，实现时辰和维持治疗的脉冲控制释药系统是目前研究的热点和难点。为此，本申请提出将美托洛尔进行分子结构修饰，调节其溶解度大小。利用微乳液法制备纳米介孔二氧化硅微球，并调节其粒径、介孔结构，将美托洛尔负载到其介孔纳米结构中，形成介孔纳米囊。进一步在该纳米囊表层上包覆甲基纤维素多聚体有机层，形成有机-无机纳米核壳载药体系。通过药物分子结构修饰-载药纳米结构-释药有机包覆层的协同作用，实现其药物的脉冲控制释药，并弄清其释药机制，为最终能用于临床提供依据。

高血压用药物的控制释放在临床上具有重要意义，一直是国际上的研究难点。本项目面向高血压用药物控制释放体系构建，以实现时辰释放为目标，以美托洛尔为切入点, 介孔二氧化硅为药物载体，通过介孔氧化硅尺寸控制及孔壁官能团化选择性修饰调控所负载药物扩散、吸附及释放行为，实现药物分子的零级可控释放。项目已按研究计划完成相关研究内容，所得主要结论如下：1）合成了MCM-41、SBA-15、KIT-6、MSN等系列介孔尺寸及结构可控的介孔二氧化硅材料，并开发了一种简便的通过成型压力精确调控MSN介孔材料尺寸的方法；2）美托洛尔药物释放的结果表明介孔尺寸对载药及释放效果存在极大影响，在小尺寸介孔二氧化硅材料（如MCM-41，SBA-15等）上美托洛尔载药量较低且不能完全释放，而在KIT-6、MSN等具有较大介孔尺寸的介孔二氧化硅材料上可实现100%释放；3）通过对介孔内外孔壁的物理及化学修饰，可在药物释放体系中引入一定的环境响应行为，通过海藻酸钠和聚赖氨酸的层层自组装包覆，最外层的聚赖氨酸聚阳离子层在不同释放溶液中具有不同的溶胀程度，从而实现了pH敏感性释放，调控药物在肠道、胃液中的释放行为；4）采用分子模拟的方法，计算了不同孔径大小二氧化硅模型对MPT的吸附和扩散行为，作为判断选择介孔二氧化硅用于美托洛尔药物控释体系的理论参考，通过计算找出了影响药物分子从孔径中扩散快慢的因素：与介孔二氧化硅孔道内壁之间的相互作用影响药物分子的扩散，酒石酸美托洛尔与MSN孔道内壁之间的相互作用越强均方位移（MSD）越小；在相同比表面积情况下，孔径大的体系自由体积也较大，药物分子有充分的移动空间。因此在制备该类药物载体时，可以通过改变介孔二氧化硅的孔径大小、孔道内壁性质来控制药物分子在孔道中的扩散速率，进而调节药物分子的释放情况。本项目已经在国内外杂志上发表多篇学术论文，并申请多项中国专利。